药物中间体及合成.doc

药物及其中间体合成四川大学化工学院精细化工研究室蒋文伟 博士药物及其中间体的合成? 教学方法：? 以典型的药物为例，介绍合成路线分析 ? 详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法? 对每一涉及的合成反应，结合精细化工合成理论进行分 析，指出应用方法、发展方向? 突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结? 教学目的：? 练习思维能力 ?将合成理论和生产实际相结合药物及其中间体的合成? 药物的分类来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药，拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药， 磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素， 维生素和辅酶，激素等。当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、 动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参 见药物类参考文献。? 药物的研究与开发现在总共有原料药35004000种，其中有机合成药物大约占50，动植 物药约占30，生物或微生物药占12，无机药物约占8。 因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。药物及其中间体的合成? 药物的研究与开发目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意 的治疗。 一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统 病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需 进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。 药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。 药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化 学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉 及学科关系示意图如下：药物及其中间体的合成作用机理生物系统生物、生化、 生物物理性质药效、毒理、代谢相互作用信息定量、定性 构效关系化合物化学、物化 、物理性质药物设计药物研发过程示意图药物及其中间体的合成? 药物的研究与开发化合物是提供研究的基础，可以来自很多方面。须先了解性质、结构； 通过生物系统的各项实验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及机体的相互 作用，然后进行构效关系研究；获知上述信息后，可以用于新药的设计，或 为生物实验提供改进研究的方向。 药物的开发是在实验室研究的基础上，进行生产前的各项研究，如生产 工艺的优化、中试放大、三废治理、技术经济指标、目标市场等，其目的是 尽快实现产业化，为社会服务。 药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分为： （1）制定研究计划和实验设计：获得化合物 （2）临床前研究：包括动物实验、和极少数人体耐受实验 （3）临床实验：非常关键，一般分三期 （4）新药上市后的信息收集和反馈药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术简 介扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为 Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：O CH3CNH OH扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于 热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168171。 扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢 产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术合成路线及选择扑热息痛合成路线可以根据其功能基团羟基和乙酰基的化学反应来 区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。? 对氨基苯酚的合成 对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有： （1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚 （2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得 到对氨基苯酚PAP （3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP药物及其中间体的合成Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH NO NaNO3/H2SO4 050C 75%80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH NO2 OH CH3OH N N Pd/C，1.53.0kgf/cm2 NH2 OH Na2S 乙酰化 CH3CNH OH NO2 OH 还原 Fe/HClOH O扑 热 息 痛 合 成 路 线 图 示还原重排NO2NHOH 苯胲药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP合成路线 （1）氯苯出发路线 氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯，然后再碱 性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯酚，用铁粉盐酸 进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工业化生 产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较 大，铁粉还原产生的大量铁泥处理困难。 （2）苯酚工艺路线 A、苯酚亚硝化法：苯酚在050C 与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝 基苯酚，然后用硫化钠还原得到PAP。该工艺技术成熟，收率可达80 85。不足之处在于硫化钠进行还原，成本较高。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP合成路线 （2）苯酚工艺路线 B、苯酚硝化法：苯酚在050C 与硝酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚， 然后用还原得到PAP。该工艺技术成熟，硝化收率较高，邻为硝基物仅对 位的十分之一。不足之处生产过程产生二氧化氮气体，处理较困难。 C、苯酚偶合法：苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对 羟基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。本法 原料易得，收率较高，可达9598；所耗苯胺可以在氢解后回收套 用；但是采用贵金属催化，成本仍然较高。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP合成路线 （3）硝基苯工艺路线 硝基苯为大宗化工原料，经过还原重排可以得到对氨基苯酚PAP。是 值得重视的工艺路线。根据还原方法可以分为： A、 铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺 （苯胲），同时重排成PAP。该法流程短，产品质量较好。副产物氢氧化 铝必须保温过滤，综合回收利用。已经工业化应用。B、电解还原法：电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP。工艺流 程短，产品质量好。该法一直处于研究开发阶段，尚未工业化C、催化氢化法：该法使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在1020的硫 酸介质中催化加氢，使用1231或1231-Br作分散剂，收率可达90；也可 以使用硫化钯催化剂。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP合成路线 其它合成PAP的方法还有：硝基苯NaOH氨路线，即将硝基苯、氢 氧化钠在氨中加热75处理3小时，然后用盐酸酸化，可得PAP，收率95 以上。这值得进一步重视和开发。 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线 原理：O2N ONa HCl O2N OHO2NOHFe/FeCl2/HClH2NOH药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线 该路线需要进行两步反应：第一步对硝基苯酚钠合成对硝基苯酚； 第二步对硝基苯酚用铁粉还原成对氨基苯酚。酸化：第一步实质上是中和过程。酸化得到的对硝基苯酚，易溶于热水中。 因此中和到一定程度PH > 4后必须冷却，是对硝基苯酚结晶析出。 工艺条件： 温度：100110 析晶温度：60 时间：1.52.0小时 过滤温度：20盐酸用量：比理论当量略过量药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线酸化：操作过程： 根据对硝基苯酚钠的含量，计算所需要的盐酸用量。将盐酸、水、对硝 基苯酚钠投入到反应釜中，盐酸略过量。开动搅拌，并加热维持温度在105 左右处理1.52.0小时。反应液压入结晶罐，缓慢降温（以避免结晶挂壁现 象），在60开始析出晶体，20以下过滤即得对硝基苯酚产物。还原：用铁粉-盐酸体系对对硝基苯酚进行还原的过程，是一个显著放热的过程。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还特点：原：（1）该还原过程显著放热：需要仔细控制温度 （2）产物不稳定：还原生成的对氨基苯酚本身是白色或淡黄色结晶粉 末，遇光呈紫色，继而变成褐色，在碱性溶液中更容易氧化呈亚氨醌。 （3）该反应的本质是电化学腐蚀还原，而不是简单的硝基物和铁、盐 酸反应的氢还原： R NH2 + FeCl3 + 2H2O R NO2 + 2Fe + 6HCl药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还特点：原：（3）实际上是铁在酸性介质和电解质存在下发生电化学腐蚀，从而将 硝基还原：FeCl24 O2NOH + 9Fe + 4H2O4 H2NOH + 3 Fe3O4药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺条件： （1）铁粉用量：铁粉和硝基物的摩尔比（2.53.0）:1.0，比理论 量过量1035。一般采用软灰铸铁，铁粉表面必须干净，可以先用 碱洗涤去油污，然后酸水活化 （2）PH值：还原是体系PH一般控制在7.07.2，PH偏高结晶呈片状， 影响质量 （3）电解质选择：铁粉还原一般选择氯化亚铁作电解质，氯化铵也可 以。电解质用量为硝基物12药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺条件： （4）搅拌：还原反应为多相反应，必须保持适当的搅拌强度，使三相 充分混合。一般选用耙式搅拌器 （5）盐酸用量：大约为硝基物重量的1317 工艺过程： 先将水（或上批母液）升温至60，加入部分铁粉，然后加入盐酸 搅拌升温使生成氯化亚铁。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺过程：在体系温度90以上时，分次投入对硝基苯酚和铁粉，保持剧烈反 应。根据反应的情况随时补充水或母液。反应剧烈可以得到粒状结晶， 质量较好；反应温和且时间较长，得到片状结晶，表面积大吸附杂质多， 产品质量差，且容易氧化变色。反应过程随时取样观察硝基苯酚的黄色， 判断反应终点； 反应结束后，向反应液中缓慢加入粉状碳酸钠调节PH7.07.2。 将已经预热至100的水或母液压入反应罐，保持105、静置沉降药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺过程： 铁泥，然后保温过滤。过滤前将适量亚硫酸钠放入结晶罐中； 趁热将滤液放入结晶罐中，冷却结晶罐使体系降温至25以下，析 出结晶，过滤得对氨基苯酚。还原收率9095。母液循环套用。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对亚硝基苯酚为原料合成PAP，需要经过苯酚亚硝化、硫化钠还原两 步反应。即先合成亚硝基苯酚，然后再合成对氨基苯酚。 对亚硝基苯酚的制备 工艺原理： 苯酚和亚硝酸钠、硫酸体系进行低温反应生成对亚硝基苯酚。首先 使亚硝酸钠和硫酸在低温下生成亚硝酸和硫酸氢钠；亚硝酸迅速和苯酚 反应生成对亚硝基苯酚。 过程的主要副反应是亚硝酸的分解生成氧化氮；氧化氮和空气中的 氧、水生成硝酸，硝酸氧化对亚硝基苯酚为苯醌或对硝基苯酚。药物及其中间体的合成NaNO2 OH -500C + H2SO4 HNO2 + NaHSO4 OH+HNO2+ H2ONO主要副反应：2 HNO2 H2O + NO + H2O + N2O3 NO2 + O2 H2O + NO + NO2苯 酚 亚 硝 化 过 程 的 主 要 反 应2HNO3苯醌和苯酚聚合生成有色聚合物；对亚硝基苯酚也和苯酚缩合生成 靛酚，在碱性条件下呈蓝色。药物及其中间体的合成ON OH HNO3 O2N OHHNO3 HON OOOOHON 宸?OHNaOHON 靛酚钠（蓝色）ONa苯酚亚硝化过程的副反应药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对亚硝基苯酚的制备 工艺条件： a、温度控制：生成亚硝酸以及亚硝化均是放热反应；亚硝酸不稳定， 受热易分解。必须控制在较低的温度，一般控制温度50。生产中 用冰-盐水冷却，并向体系中加入冰，控制加料速度，增强搅拌，避免局 部过热。 b、原料苯酚的分散：工业用苯酚为固体，熔点40左右。当加入其 重量10的水时即液化，为无色或微红色液体，在0固化。因此亚硝化 是固液相反应，必须使苯酚分散成细小颗粒，以有利于反应进行。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对亚硝基苯酚的制备 工艺条件： c、配料比：亚硝酸钠/苯酚1.20/1.0，收率75；亚硝酸钠/苯酚 1.32/1.0，收率80；亚硝酸钠/苯酚1.40/1.0，收率为8085%。一般 控制比例在1.321.40之间 其它物料如硫酸和亚硝酸钠等当量即可。 工艺过程： 将4:1重量的冷水-亚硝酸钠加入反应罐中，剧烈搅拌下加入碎冰。然后药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对亚硝基苯酚的制备工艺过程：加入液态酚溶液中，加入约酚重1020的水使成均匀絮状微晶。 维持温度在04之间，在约2小时内滴加规定量的40的硫酸。酸加完 后体系PH1.21.8，呈红棕色，有大量红烟（二氧化氮）出现。再维持 搅拌反应1.52.0小时，反应液颜色变浅。反应完毕静置，离心分离得到 对亚硝基苯酚浅黄色固体，于冰库中短期存放。 注意：避免暴露于空气和日光中，防止变黑和自燃。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对氨基苯酚的制备工艺原理对亚硝基苯酚经过还原生成对氨基苯酚。当采用硫化钠还原剂时， 仅需要与硫化钠溶液共热即可转化成对氨基苯酚。硫化钠还原是放热反应，必须加强传热，以保证体系温度在38 48，体系属于碱性，反应结束后用稀硫酸中和即可使对氨基苯酚游离 析出。药物及其中间体的合成硫化钠还原对亚硝基苯酚的化学反应如下：2 ON OH + 2 Na2S + H2O 38480C 2H2N ONa + Na2S2O32 H2NONa + H2SO42 H2NOH+ Na2SO4在该还原反应过程中，主要经历了4,4-二羟基氧化偶氮苯、4,4-二羟基偶氮 苯、4,4-二羟基氢化偶氮苯中间体。如果反应不完全，这些中间体将影响产品的 质量： OH HO NO + ONNa2S HO N O N OH 2 H2N OHHONNOHHONHNHOH药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对氨基苯酚的制备工艺原理另外在用硫化钠还原时，由于硫化钠常含有二硫化钠、三硫化钠、 多硫化钠，在硫酸中和时会生成胶态硫析出；反应生成的硫代硫酸钠在 温度过高或局部硫酸浓度过高也会生成胶态硫：Na2Sx + H2SO4 H2Sx + Na2SO4 H2S + (x-1)S Na2S2O3 + H2SO4 Na2SO4 + SO2 + S + H2O药物及其中间体的合成? 典型锖铣杉际?扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对氨基苯酚的制备工艺条件a、物料配比：从化学反应硫化钠/对亚硝基苯酚1.0/1.0，如果硫 化钠不足，反应将停留在中间体状态。实验表明：硫化钠/对亚硝基苯酚 应控制在1.161.23:1.0较好，低于该范围，反应不完全。b、温度控制：温度超过55，生成的对氨基苯酚钠很容易氧化，而 且对亚硝基苯酚有自燃危险。一般控制在3848，低于30还原反应 进行得很慢 c、加料方式：缓慢加入对亚硝基苯酚药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对氨基苯酚的制备工艺条件d、中和时的PH、温度、加酸速度：对氨基苯酚钠生成后，需要加入稀 硫酸使之游离析出。 对氨基苯酚PAP是两性化合物，必须严格控制PH值。实践表明：PH10 时，PAP基本游离完全；PH9时析出硫磺和少量PAP；PH7.07.5时，则 产生大量的硫化氢有毒气体。 加入硫酸时还必须控制加酸速度，避免局部硫酸浓度过高，和温度过 高。工艺上利用PAP在沸水中溶解度较大（60克）和硫磺、活性炭分离。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （2）对亚硝基苯酚为原料的路线 对氨基苯酚的制备工艺过程在搅拌下，将对亚硝基苯酚以小块形式缓慢加入还原罐，罐中已经 装有浓度3845的硫化钠溶液，并随时加入冰块控制温度在38 48。对亚硝基苯酚约1小时加完，避免一次加入过多，否则析出硫磺。 反应完毕，将反应液抽入中和罐，加入23倍量的冷水稀释。控制在 40下用20的硫酸中和到PH9左右，逐渐有硫化氢析出。中和到终点 时有大量硫化氢泡沫；过滤，沸水溶解、活性碳脱色、过滤、冷却结晶 过滤即可得到PAP。收率7578药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理对氨基苯酚和醋酸加热脱水即可生成对乙酰氨基苯酚。乙酰化 H2N OH + CH3COOH CH3CONH 水解 OH + H2O乙酰化过程中未乙酰化的对氨基苯酚可能会和空气氧化生成亚氨醌和 聚合物，致使产品呈褐色，因此过程中需要加入抗氧化剂亚硫酸氢钠； 对氨基苯酚还能缩合生成4,4-二羟基二苯胺，为深灰色缩合物。 对氨基苯酚中硫磺含量必须很低，否则会生成酚噻嗪杂质。药物及其中间体的合成H2N OH + O2 HN O + 2 H2O O_ NH3x HO NH OH H N S HO S 2,7-二羟基酚噻嗪 OH NH反应过程的酚噻嗪，初呈红色，蓝紫色，最后变成深褐色。严重影 响产品质量。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理该反应也可以用醋酐作酰化剂。当用醋酐时，反应速度快，放热量 大，需要控制较低的温度，否则副反应较多。由于醋酐较贵，工业上一 般采用3540稀醋酸。 由于过程时可逆反应需要移出反应的水。先套用回收的稀醋酸，蒸 馏脱出反应生成的水，再加入冰醋酸回流脱水，最后加醋酐减蒸，回收 稀醋酸。 醋酸用量、蒸馏速度、蒸出酸浓度关系密切。蒸馏太快，蒸出醋酸 浓度较高，脱水效果较差；冰醋酸用量就会相应增加。蒸馏速度适当 （保持部分醋酸回流），醋酸浓度降低，蒸出水就多。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺原理乙酰化反应的温度控制在120140较好。工艺过程将还原得到的对氨基苯酚用35的亚硫酸氢钠溶液洗涤后，取 样分析含量。按照折纯量投入酰化罐中，再投入规定量的稀醋酸（30 45%)及冰醋酸。加热回流，同时蒸出稀醋酸；每小时出酸量控制在 总投入稀醋酸量的十分之一左右；待蒸出稀醋酸达到投入稀酸总量的二 分之一时，再加入冰醋酸和醋酐混合液，继续加热回流，并缓慢蒸出稀 醋酸，约3小时后升温140。当蒸出稀酸量接近总投入稀酸量时，取样 分析对氨基苯酚含量小于2.5%，醋酸浓度在1520，即为反应终点。 冷却、结晶、过滤得到乙酰氨基苯酚粗品；收率9095。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术? 对乙酰氨氨基苯酚工业生产原理和工艺过程工艺过程粗品乙酰氨基苯酚用5倍水和活性炭脱色，即得精品。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 甲氧苄氨嘧啶简介 甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）简称TMP，化学名称为2,4-二氨基5-(3,4,5-三甲氧基苄基)-嘧啶，英文为：2,4-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)-pyrimidine。结构如下：OCH3 2 3 CH3O 1 4 6 5 OCH3 CH2 561 N 2 NH24 NH2N3TMP: Trimethoprim药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 甲氧苄氨嘧啶简介 甲氧苄氨嘧啶为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在氯仿中 略溶，在乙醇、丙酮中微溶，在水极微溶，在冰醋酸中溶解。熔点199 203。 TMP为抗菌增效剂，能增强磺胺类药物和其它抗菌素类药物的抗菌效 果。主要用作磺胺的增效剂。与磺胺甲基异恶唑SMZ组成复方片剂复 方新诺明，是目前广泛使用的抗菌剂。 ? TMP合成路线及其选择 甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? TMP合成路线及其选择 甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：OCH3 2 3 CH3O 1 4 6 5 OCH3 A CH2 561 N 2 NH24 NH2N3其中A是合成 甲氧苄氨嘧啶的重 要中间体，其与嘧 啶环形成碳碳键， 因此该中间体必须 具有活性羰基或卤 苄基结构。B药物及其中间体的合成OCH3 OCH3CH3OCHOCH3OCH2ClAOCH3 IOCH3 IIB部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物III；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再与A部 分缩合形成CC键，嘧啶环上的氨基必须先加以保护，工艺路线较长，在5位 引入基团也比较困难。C一般工业上采取逐步 形成嘧啶环的方法。6 5 4 NH2N1 2 N 3DNH2B药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? TMP合成路线及其选择 B部分的嘧啶环又可以分成C、D两部分，先将A与C缩合，最后再与D 环合。这是合成TMP较为理想的工艺路线，也是工业上普遍采用的技术路 线。 ? 中间体的合成TMP合成的中间体主要是A部分：即3,4,5-三甲氧基苯甲醛（I）或 3,4,5-三甲氧基苄基氯（II）。先分析它们的合成路线。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 中间体的合成 3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成路线很多，主要有五条： （1）以没食子酸为原料的合成路线 （2）以香兰醛为原料的路线 （3）以对硝基甲苯为原料的路线 （4）以苯酚为原料的路线 （5）以对甲酚为原料的路线每一工艺路线均有优缺点，下面将分别讨论。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：没食子酸路线OCH3 （1） CH3OH/H+ NH2NH2.H2O OCH3CH3OCOOCH3CH3OCONHNH2OCH3 OCH3 NaHSO3/NH4OH OCH3 （2） CH3O CONH2NOCH3 OCH3K3Fe(CN)6POCl3, 84%CH3OCNCH3OCOOH B2H6 THF （3） 95% CH3OOCH3 OCH3OCH3Raney Ni, H2, 78%82%OCH3CH2OHCuO 92%OCH3OCH3 OCH3 （4） PCl5 81% Pd/C CH3O COCl 64%83%CH3OCHOOCH3 3,4,5-三甲氧基苯甲醛OCH33,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：没食子酸路线在上述4条工艺路线中，其中（2）（3）（4）有的需要使用价格较贵的 硼氢烷或贵金属催化剂，有的需要使用三氯氧磷，环境问题和劳动保护问题 比较突出。工业上尚未应用。CH2OR O 第一条路线 OR H 相对简单，收率 也较高。经过不 H RO 断改进。已经可 H OR 以直接从鞣酸 tannic acid （tannic acid） 一步合成甲酯， 其中R= 简化工艺，收率 可达95以上。 H OR (CH3)2SO4 NaOH 95% CH3O COOCH3 OCH3OCH3 O C O OH OH C O OH OH OH3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：没食子酸路线由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，经过和水合肼反应生成酰肼、然后 再用铁氰化钾氧化即得3,4,5-三甲氧基苯甲醛。酰肼化和氧化收率均可 达到86以上。 不过由于鞣酸食天然资源，供应会受到一定限制。因此寻找新合成 路线仍然是研究开发的重要课题。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：香兰醛路线香兰醛，即3甲氧基-4-羟基苯甲醛。 可以通过两条途径获得香兰醛。其一是从木浆造纸废液中回收木质素磺酸 钠，然后经过氧化得到香兰醛（天然来源）；其二是以邻氨基苯甲醚为原料经 过愈创木酚，再引入醛基得到香兰醛。 香兰醛再木质素磺酸钠中约含15，资源丰富，值得利用。 获得香兰醛后，经溴化、水解得到5-羟基香兰醛，再甲基化即可得到 3,4,5-三甲氧基苯甲醛。NH2 OCH3 重氮化、水解 OH OCH3 （CH2）6N4 CHO OH HO NaOH, Cu y=83% CHO OCH3 (CH3)2SO4 Na2CO3 y=90% CHO 香兰醛 CH3O OCH3 OCH3 OH OCH3 Br2 48%HBr y=99% CHO Br OH OCH33,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：对硝基甲苯路线NO2 Na2S, S NaOH, CH3CH2OH CH3 OH Br HOAc, Br2 BrNH2NH2 NaNO2/H2SO4 H2SO4 CHO OH CH3O OCH3 CH3OOH+CH3CHO OCH3 OCH3CH3ONa, CH3OH DMF, CuO CHO CHO(CH3)2SO4 NaOH CHO该路线为新近设计的新路线。对硝基甲苯经过多硫化钠醇溶液氧化、 还原得到对氨基苯甲醛，收率50；再经过重氮化、水解得到对羟基苯甲 醛，收率63；然后经溴化（92）、甲氧基化（81）、甲基化（83） 得到目标物。总收率约20。 该路线主要在解决收率的同时，必须注意溴素问题、能耗问题等。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：苯酚路线苯酚出发合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛，由两条路线。区别在于先引入醛 基，还是后引入醛基：OH Cl3CCHO, CH3ONa K2CO3 HO OH Br Br CH3O CH CCl3 OH OCH3 CH3O OH CH3ONa DMF CHO OCH3 OCH3 OH Br2, CH3VH2OHCH3ONa, DMF CuO CHO CHO(CH3)2SO4, NaOH CHO上面为先引入醛基的路线。该路线在导入醛基时有邻位产物生成，对羟 基苯甲醛易聚合生成树脂状物质，反应周期较长。苯酚到对羟基苯甲醛的收 率3035，溴化收率90，甲氧基化和甲基化两步收率可达70，总收 率20左右。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：苯酚路线OH H2SO4.SO3 硝基苯OH Br Br2OH Br 过热水蒸汽SO3H OH Br Br CH3O CH3ONa, DMF CuO OCH3 CH3O (CH3)2SO4, NaOH OCH3 OH OCH3SO3H CH3OOH OCH3(CH2)6N4, HOAc CHOCHO上面时后引入醛基的路线。先进行溴化，然后甲氧基化，导入醛基，再 甲基化。但是溴化时，必须对苯酚的对位进行保护，使溴只进入邻位得到 2,6-二溴苯酚，工艺中采用磺化用磺酸基占去对位，然后适当时候脱磺酸基。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：对甲基苯酚路线OH HO3S H2SO4.SO3 CH3 OCH3 CH3O OCH3 O CH3 CH3OOH SO3H NaOH CH3 OCH3 OCH3 HOOH OH (CH3)SO4 NaOHCH3CHO对甲酚主要来自于炼焦副产物甲酚（是间位、对位混合物）经过特殊 分离得到。对甲酚经过磺化、水解、氧化即可得到3,4,5三甲氧基苯甲醛。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 中间体的合成3,4,5-三甲氧基苄基氯的合成3,4,5-三甲氧基苄基氯的合成，可以参照3,4,5-三甲氧基苯甲醛的 合成方法进行。 OH OCH3HO OH CH3O OCH3 B2H6-THF y=95% COOH OCH3 CH3O OCH3 SOCl2 CH2OH y=94% CH2Cl CH3O COOH OCH3 OCH3 (CH3)2SO4, NaOH例如用没食子酸或 对甲酚路线均可合成。 其路线如右所示：药物及其中间体的合成OH HO3S H2SO4.SO3 CH3 OCH3 CH3O (CH3)2SO4, NaOH CH3 OCH3 Cl2 CH2Cl CH3O CH3 OH SO3H NaOH CH3 OCH3 OCH3 HO OH OH还有很多路线可以合成3,4,5-三甲氧基苄基氯。此处不再叙述。请参 考其它相关文献。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 中间体的合成甲氧苄氨嘧啶的合成一般通过逐步合成的方法赖合成甲氧苄氨嘧啶的嘧啶环。强嘧啶环 分位C、D两部分，形成两个新的碳氮键。各种合成方法，必须具有下 列骨架的化合物中间体：CH3O R = CH3O CH3O CH2C R C C N药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 中间体的合成 甲氧苄氨嘧啶的合成 （1）以甲氧丙腈位原料（合成C环和D环）CH3O CH3O CH3O CHO + CH3OCH3CH2CN CH3ONa CH3OH CH3O CH3O CH3O CH C CN CH2OCH3D环的合成最简单的方法是选用硝酸胍位原料直接引入氨基。为增加 A部分的反应活性，使单甲醚在醇钠存在下与甲醇作用生成2-(3,4,5-三 甲氧基苄基）-3-二甲氧基丙腈（双甲醚），然后与胍环合脱去甲醇形成 嘧啶环。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 甲氧苄氨嘧啶的合成 （1）以甲氧丙腈位原料（合成C环和D环）CH3O CH3O CH3O NH H2N C NH2 HNO3 CH3O CH3O CH2 N NH2 TMP CH3O N NH2 CH C CN CH3O CH2OCH3 CH3ONa / CH3OH CH3O CH3O CH C CN CH(OCH3)2CH3ONa , CH3OH药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺? 甲氧苄氨嘧啶的合成 （2）以氰乙酸乙酯为原料（合成C环和D环） 氰乙酸乙酯也含有三个碳具有活泼氢的化合物，可以和3,4,5-三甲 氧基苯甲醛或者3,4,5-三甲氧基苄基氯缩合，然后再与硝酸胍环合形成 嘧啶环。药物及其中间体的合成CH3O CH3O CH3O CH3O 5%Pd / C 93% CH3O OH N CH3O CH3O CH2 N NH2 CH3O 5% Pd / C 84% N CH3O CH3O CH2 N NH2 NH2 NH2 POCl3 88% CH3O NH2 CH3O CH2 N CH3O CH2 C CN COOC2H5 H2N CHO NCCH2COOC2H5 94% CH3O NH C NH2 HNO3 92% CH3O CH3O CH C CN COOC2H5CH3OCH3OCl N NH2药物及其中间体的合成CH3O CH3O CH3O CH2Cl NCCH2COOC2H5 / C2H5ONa CH3O 94% CH3O CH2 C CN COOC2H5 CH3ONH H2N C 87% NH2CH3O CH3O CH3O CH2HO N NH2 N NH2 POCl3 89%CH3O CH3O CH3O CH2Cl N NH2 N NH2 Zn / NaOH 90%CH3O CH3O CH3O CH2N NH2 N NH2药物及其中间体的合成O O思考题：该化合物该如何合成？OH药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹简介磷酸氯喹（Chloroquine phosphate），又称二磷酸氯喹。化学名称 为4-(4-二乙氨基-1-甲基氨基)-7-氯喹啉二磷酸盐。分子结构如下：CH3 5 6 Cl 7 81 CH NH 44 CH2CH2CH2CH2CH3 N CH2CH33 2H3PO4 N 1 2药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹简介 磷酸氯喹为白色结晶粉末，无臭，味苦；遇光变色。熔点192 195。在水中 易溶，在乙醇、乙醚、氯仿、苯中几乎不溶。与三硝基苯 酚生成磺酸结晶，熔点205210。 ? 磷酸氯喹合成路线分析 磷酸氯喹的分子结构可以分成两个部分，其一是喹啉母核结构。其二 是丁胺侧链结构： CH CHCH3 5 6 Cl 7 8 N 1 1 CH 4 CH2CH2CH22 3NCH2CH3A BNH 4 3 2药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成路线分析A、B两部分通过中间氮桥连接一起。根据桥氮原子首先连接在A或B， 氯喹可以分成两个路线：（1）A桥氮：丁二胺和二氯喹啉出发路线 （2）B桥氮：氯代戊胺衍生物和4氨基2氯喹啉出发路线Cl CH3 + Cl N NH2 CH3 Cl N + Br CH CH2CH2CH2N CH2CH3 Cl CH2CH3 H2N CH CH2CH2CH2N CH2CH3 5 6 7 8 N 1 CH2CH3 CH3 1 CH NH 4 3 2 4 CH2CH2CH2 CH2CH3 N CH2CH3药物及其中间体的合成Cl CH3 Br Cl N (I) NH2 CH3 H2N Cl N ( III ) ( IV ) CH CH2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3 ( II ) CH CH2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3磷酸氯喹合成路线选用的起始原料药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成路线分析无论是路线（1）还是路线（2），均是在氨基氮原子上的烷基化反 应。卤代烃的上的C-Cl(Br)键极化愈强，碳正电性愈强，氨基氮原子上 电子愈大，愈有利于化学反应的进行。两种路线的原料，有机胺分别是喹啉基胺和丁二胺；卤代烃分别是 二卤代喹啉和卤代戊烷。两类原料的结构如下。 对比考虑胺和卤代烷烃的相对反应活性时，需要同时考虑电子效应、 空间效应和共轭效应，它们综合结果对碳原子正电性、和氮原子电子云 密度的影响。对有机胺化合物来讲，化合物（III）的氨基NH2直接连接在喹啉环的 4-位上，氨基单原子上未共享的电子对和喹啉环形成p-共轭，极大降 低了氨基氮原子上的电子云密度，不利于氨基的亲核反应。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成路线分析 化合物（IV）中氨基直接核烷基相连，烷基是供电子基团，使氨基氮 原子的电子云密度增大，有利于氨基氮原子的亲核反应。因此化合物 （III）的反应活性较化合物（IV）小。NH2 CH3 H2N Cl N ( III ) ( IV ) CH CH2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成路线分析 卤代烃而言，化合物（I）中4-位氯原子的活泼性与对硝基氯苯中氯原子 活性相近，即4-位氯原子的电子效应核喹啉环中氮原子的代女子效应均使4-位 碳原子正电性增加，动态共轭效应加强了喹啉环上氮原子的静态共轭效应，也 使4-位电子云密度降低，使的4-位更容易发生亲电反应；化合物（II）溴原子 的动态诱导效应大于静态诱导效应，没有共轭效应。化合物（I）比化合物 Cl （II）反应活性强。CH3 Br Cl N (I) ( II ) CH CH2CH2CH2N CH2CH3 CH2CH3综合考虑，路线（1）比路线（2）容易进行。工业上主要采用该路线。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成工艺分析这里主要分析工业上普遍采用的二氯喹啉路线。首先必须合成中间 体二氯喹啉（即成喹啉环），然后在合成侧链，最后缩合。喹啉环的形成 喹啉环可以分成如下两部分：ClC部分：实际上是间氯苯胺结构Cl ND CD部分：应是含有三个活性碳原 子的化合物，且应能和芳碳和芳 胺结合闭环，一般选择含三碳的 酯类化合物。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成工艺分析 喹啉环的形成 喹啉环可以按如下方法合成：O R + Cl ( III ) NH2 (V) C O C C R Cl N R OH合成的关键在于酯类-碳原子上应有活性官能团，以便与氨基 反应；酯基为一活性功能在其邻位应有空间位阻较大的基团，以便不 在间氯苯胺的2-位缩合生成5-氯-4-羟基喹啉衍生物。药物及其中间体的合成? 典型药物合成技术磷酸氯喹合成工艺 ? 磷酸氯喹合成工艺分析 喹啉环的形成 符合这些要求化合物（V）主要有：丁酮二酸二乙酯、乙氧基次甲基 丙二酸二乙酯、乙氧基次甲基氰乙酸乙酯、甲酰基次甲基甲酸乙酯以及 丙烯酸乙酯等。COOC2H5 CH2 O C COOC2H5 C2H5O COOC2H5 C CH COOC2H5 CH CH2 COOC2H5 C2H5O C CHCOOC2H5 CNCOOC2H5 CH NaO CH药物及其中间体的合成O C2H5O + Cl NH2 O C CH2 C COOC2H5 OH 2500C 5080% Cl OH HAc 40500C, 69% Cl N C2H5O O C CH2 C COOC2H5+ Cl N OH COOC2H5 N COOC2H5O