糖尿病现代生活的主要流行病.ppt

ACEI在慢性心力衰竭中的应用 江门市中心医院中山大学附属江门医院张高星 心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤 心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症 引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血 充盈功能低下 美国心衰分期 阶段A StageA 心衰的高危人群 athighriskforHF 目前尚无心脏的结构或功能性异常也无任何心衰的症状和 或体症如 高血压病 冠心病 糖尿病 肥胖 代谢综合症 是前心衰 pre HF 阶段 心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性分别降低约50 56 有多重危险因素者 可考虑应用ACE抑制剂 IIa类A 阶段B StageB 前临床心衰阶段 Pre clinicalHF 患者已发展成器质性 结构性心脏病但从无心衰的的症状和 或体症例如 左室肥厚 左室扩张 收缩力低下 无症状性心瓣膜病 以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂 ARB 受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者 不论有 无心肌梗死史 Patientshavethemosttolose Cardiacremodeling isaprogressive self perpetuatingprocess 患者有基础的结构性心脏病以往或目前有心衰的症状和 或体症 如呼吸困难 无力 液体潴留 常规联合应用用利尿剂 ACE抑制剂 阻滞剂改善症状加用洋地黄 阶段C StageC 阶段D StageD 即难治性心衰需特殊干预者患者有进行性结构性心脏病虽经强力的内科治疗 但休息时仍有症状以及需要特殊干预的患者 所有StageA B C的措施 包括ACEI 可应用以下手段 心室辅助装置 心脏移植 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状如果肾功能不全严重 水肿又变成难治性 可应用超滤法或血液透析 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis WilliamWithering 1785 饮食 WalterKempner 1939 60年代初利尿剂70 80年代血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物 1987ACEI 1995 受体阻滞剂 1999醛固酮拮抗剂 2003血管紧张素受体 1 AT 1 拮抗剂 神经内分泌调节治疗 血流动力学治疗 心衰治疗决策的演变 90年代 2001 修复衰竭心肌的生物学性质阻断神经内分泌 细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环 治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变 从短期的 血液动力学 药理学措施转变为长期的 修复性策略 目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式 受体阻滞剂肾素抑制剂ACE抑制剂ARBALDAnt 巴西穴居毒蛇 Bothropsjararaca ACEI的研究和发展 心血管疾病治疗领域的一个传奇故事 1960 70s 神经体液因素的激活一度被误认为左室 LV 功能异常患者存活的可能机制 随后证实肾素 血管紧张素 RA 系统的抑制才能使之受益1977年 施贵宝公司科学家Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型1981年 全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭 CHF 的治疗80年代末与90年代初 证实ACEI改善左室重构 提高左室功能不全患者的生存率90年代 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益 KhalilME JACC2001 37 7 1757 64 1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验CONSENSUS不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验 成功地降低了心衰的死亡率27 ACEI与心力衰竭 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone E BraunwaldM Bristow1991 2000 ACE抑制剂 从此 心肌重构的概念 心衰治疗决策的根本性转变 神经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元 2001 中国 ACC AHA ESC心力衰竭指南和建议 ACEI与心力衰竭 大量证据表明ACEI对心衰益处明显 迄今为止 已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 包括8308例心力衰竭患者 所有39项试验均证实 在利尿剂基础上加用ACEI 均能改善临床症状 对轻 中 重度心力衰竭均有效 使死亡的危险性平均下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明 ACE抑制剂能延缓心肌重构 防止心室扩大的发展 包括无症状心力衰竭患者这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位 慢性收缩性心力衰竭治疗建议 ChinJCardiol January2002 Vol 30No 1 39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处 ACEI组降低24 P 0 001 ACEI降低35 P 0 001 因心力衰竭住院或死亡 总死亡率 JAMA May10 1995 273 18 1450 6 ACEI治疗心衰的循证医学证据 试验 发表年份 入选标准病例数随访时间主要终点CONSENSUSNYHAIV253提前结束死亡率 27 1987 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药SOLVDNYHAII III256941 4月因心衰死亡 1991 EF 35 和住院 26 证实了ACEI是轻 中度心力衰竭的标准治疗药V HeFTIINYHAII III80460月与肼屈嗪 硝酸EF 45 异山梨酯组相比 28 ACEI与心肌梗死后心力衰竭 心梗后合并LVSD和 或HF的高危患者在所有心梗后患者中只占40 但其病死 病残率却占总病死 病残率的80 ACEI降低心肌梗死死亡率研究 早期治疗CONSENSUSIIGISSI3ISIS4Chinese Cap 高风险患者 长期治疗SAVE EF 40 AIRE 临床心力衰竭 SMILE 前壁心肌梗死 未溶栓 TRACE 室壁运动评分 EF 35 10万例的临床试验证实了ACE I对心肌梗死患者的益处 SAVE AIRE TRACE研究荟萃分析 年 安慰剂 FlatherMD etal Lancet 2000 355 1575 1581 OR 0 74 0 66 0 83 ACE I 702 2995 23 4 安慰剂 866 2971 29 1 ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26 总死亡率 OR 95 CI FlatherMD etal Lancet 2000 355 1575 1581 因心衰再次住院 n 460 n 355 n 324 n 391 心血管死亡 心肌梗死 因心衰再次住院 n 1049 n 1244 心肌梗死复发 ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险25 死亡及主要心血管事件发生率 SAVE AIRE TRACE研究荟萃分析 OR oddRatio ACEI的临床实践 ACEI适应证全部阶段A B C D患者 目前尚无心脏结构和 或 功能异常 但有心力衰竭高发危险的患者 阶段A IIaA 阶段B C D IA 全部NYHAI II III IV级患者 IA 所有慢性收缩性心力衰竭患者 包括无症状的左室收缩功能异常患者都必须使用ACEI 而且需要无限期地终生使用除非有禁忌证或不能耐受 ACC AHA心衰指南 2005 ACEI用于心力衰竭患者特征和适应证推荐类别证据水平所有LVEF降低的有症状心衰患者 心功能 级 A心肌梗死后左室收缩功能异常 有或无心力衰竭症状 A左室收缩功能异常但无心衰症状亦无心肌梗死病史 A有心力衰竭高发危险的患者 aA舒张性心力衰竭 aC ESC ACEIConsensus2004 血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子细胞因子基质 蛋白质水解炎症 VCAM ICAM细胞因子 PAI 1 血小板聚集 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 DzauVJ Hypertension 2001 37 1047 1052 组织ACE AngII GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化 血管紧张素II与终末器官损害之间的关系 AdaptedfromWillenheimerRetal EurHeartJ 1999 20 997 1008 Dahl fB JHumHypertens 1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetal JClinInvest 2000 105 1605 1612 FyhrquistFetal JHumHypertens 1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGW BakerKM HeartFailRev 1998 3 125 130 BeersMH BerkowR eds TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories 1999 1682 1704 AndersonS ExpNephrol 1996 4 suppl1 34 40 FogoAB AmJKidneyDis 2000 35 179 188 AIIAT1receptor 动脉粥样硬化血管收缩血管增生内皮功能紊乱 左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡 卒中 死亡 高血压心肌梗死 心衰 肾衰 缓激肽 NO PGI2对内皮功能的作用 是ACEI发挥作用的第二大主要机制ACEI减少BK降解 NO PGI2释放 血管扩张 BPNO PGI2是内皮功能的重要调节因子 ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处 Ang 1 7 Ang 1 7 是RAS系统的活性成分之一 可由AngI AngII或Ang 1 9 生成 起作用为AngII的反向调节激素 抑制后者的加压 增殖及促血管生成的作用长期使用RAS阻断剂可使Ang 1 7 浓度增加5 50倍 与其受体结合促进NO PGI2 抗凝血的内皮调节因子 的合成与释放 Ang 1 9 Ang 1 9 是目前了解较少的RAS系统的成分之一 目前认为是无活性肽 最近发现其可由AngI经由一种新发现的酶ACE2催化生成 与Ang 1 7 类似 Ang 1 9 亦可增加NO的释放有趣的是 只有在给予ACEI后 才能在大鼠的血浆和肾脏中发现Ang 1 9 对RAS和KKS的新认识 FerrarioCM StrawnWB AmJCardiol2006 98 121 128 缓激肽 无活性肽 ACE NEP ACE2 ACE ACE AT1 R AT2 R ACE2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素 AT 1 7 R Mas R 血管收缩醛固酮分泌促纤维化增殖氧化应激炎症反应 抗增殖效应 血管紧张素 1 7 血管紧张素 1 5 血管舒张 尿钠排泄 抗增殖效应 抗血栓形成 抗纤维化 血管紧张素 1 9 肾素 脑啡肽酶 组织亲和力 ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于 抑制物的组织亲和力抑制物的游离浓度 取决于ACEI从组织中释放和从血液中清除的动态平衡 影响组织游离物浓度的关键因素是剂量 生物利用度 血浆半衰期 组织穿透力和组织贮留力 生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初始药物剂量决定 欧美专家ACEI共识 TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethanadozendifferentagentsworldwide ThemechanismofactionoftheACEinhibitorsisthesame ie competitiveinhibitionofACE Nevertheless individualACEinhibitorshaveuniquepharmacokineticpropertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects Themostimportantproperty perhaps isthestrengthofbindingaffinitytotissueACE VictorJ Dzauetal AmJCardiol2001 88 suppl 1L 20L 现在临床上使用的ACEI有一打之多 每个ACEI均具有独特的药代动力学特性 这会产生不同的临床疗效 而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的高低 高危心血管患者关于ACEI类效应的研究 HebertPL MaryAnnMcLaughlin AnuradhaLala PresentedonASH Mar 2007 目的 分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处 采用HOPE研究的排除标准患者按使用的药物 指定 归入各组终点 全因死亡率或中风和心梗的住院率 与HOPE相似 高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 共10 959名符合HOPE的入组和排除标准 且初始治疗药物为 Ramipril2 243例Enalapril4 408例Benazepril2 839例Captopril1 469例Ramipril组作为对照组 研究方案 启示 并非所有的ACEI都有与HOPE研究结果相似的益处 在靶器官保护方面 ACEI不具有类效应 要以临床证据为依据高组织亲和力ACEI 贝那普利 雷米普利 优于亲和力低的ACEI 卡托普利 依那普利 ACEI应用中尚未解决的问题 不同适应症相应靶剂量 不同ACEI在药理学上的差别 起始剂量目标剂量卡托普利6 25mg tid50mg tid依那普利2 5mg bid10 20mg bid福辛普利5 10mg d40mg d赖诺普利2 5 5mg d30 35mg d培多普利2mg d4 8mg d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2 5mg d5mgbid或10mg d群多普利1mg d4mg d 治疗心力衰竭的ACEI及其剂量 注 表中所列为被美国FDA批准 ACC AHA2005心衰指南推荐的ACEI ARBvsACE抑制剂 ARB从未表明优于ACE I ARB表明次于ACE I ELITEII OPTIMAL ARB至多不亚于ACE I VALIANT I类ACE I 受体阻滞剂 新列I类ARB 当不能耐受ACE I时ARB亦 ACE I一线治疗亦是合理的 IIa 2005ACC AHA神经内分泌抑制剂 2005ACC AHA神经内分泌抑制剂的联合应用 ACE I 阻滞剂 最佳 应尽早联合 ACE I 阻滞剂 ALDAnt IB 警惕高钾血症 ACE I应减量 ARB ACE I有较小效益 IIb类 不推荐ACE I ARB ALDAnt 三者合用 AT1 AT2 VasodilatationNORelease AT4 血管扩张抗增殖凋亡心脏肥大 AT2和AT4如何 ARB的机制受到挑战 血管收缩炎症肥厚 PAI释放 AT3受体 作用目前知之甚少 血管紧张素 II 血管紧张素II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗 阻滞RAS系统的治疗意义BernardI Levy MD PhD 长期的AT2聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用 因此长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益 甚至可能是有害的 潜在的临床作用包括心脏肥大 血管纤维化 新生血管生成减少 Circulation2004 109 9 13 ACEI适用于所有患者 ARB 低危患者不适合 AHA ACC更新冠心病二级预防指南Circulation2006 113 2363 血管紧张素受体拮抗剂 ARB 有心衰或左室射血分数 40 的心梗患者 如不能耐受ACEI则可应用ARB A 其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB B 收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用 b B BloodPressureIndependentEffectsofACEIvsARB 减少脑卒中ACEI ARB减少充血性心衰ACEI ARB减少心肌梗死或冠心病导致的死亡率ACEI15 RRR ARB p 001 ACEI 9 14 to 3 ARB 7 7 to 24 2005年在米兰会议上发布 ARBARBvs其它临床情况死亡住院VsACE IELITEII氯沙坦 卡托普利充血性心力衰竭 OPTIMAAL氯沙坦 卡托普利心梗后心室功能不全 VALIANT缬沙坦 卡托普利心梗后心室功能不全 或充血性心力衰竭Vs安慰剂ValHeft缬沙坦 ACEi 安慰剂充血性心力衰竭 CHARMadded坎沙坦 ACEi 安慰剂充血性心力衰竭 CHARMaltern 坎地沙坦 安慰剂充血性心力衰竭 CHARMpreser 坎地沙坦 安慰剂舒张性心力衰竭 治疗心力衰竭患者 是否应该首选转换酶抑制剂 Yes ACEI对所有心衰患者有益 I A ARB只用于已使用洋地黄 利尿剂和 受体阻滞剂且不能耐受ACEI 雅施达 的或者 a A 在已经使用ACEI 雅施达 的基础上加用ARB b B 2001年指南 从ACC AHA2005年成人慢性心衰诊疗指南看ARB在心衰治疗中地位的提高 C阶段 ARB仅用于非常局限的患者 ARB的适应症扩大非常明显 血管紧张素受体拮抗剂使用强适应症 2型糖尿病所致糖尿病肾病左心室肥厚心衰患者不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂 WHO ISH2007 药物获益委员会瑞典 2008年9月1日 对于高血压的初始治疗 只有在试用血管紧张素转换酶抑制剂后才考虑对患者使用血管紧张素受体拮抗剂 LindholmLH 2008 ACEI在药理上与ARB是有明显的不同 而且它们不应该互相替代使用 除非患者确实不能耐受前者 世界上大多数的指南都认可这一点 今日观点 ACEI分类 根据活性部分化学结构 巯基类 卡托普利 芬替普利 匹瓦普利 佐芬普利 阿拉普利 巯基可清除自由基 影响前列腺素代谢根据巯基耗尽假说 巯基类ACEI似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生膦酸基类 福辛普利 塞拉普利羧基类 依那普利 赖诺普利 雷米普利 贝那普利 培哚普利 喹那普利 西拉普利 群多普利 咪达普利 螺普利 地拉普利 ACEI分类 根据药代动力学特点 卡托普利类 本身是活性药物 进入人体后又经历进一步代谢 产生有药理活性的二硫化物前体药物 本身无活性 须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物 如依那普利 依那普利拉 水溶性 不经历代谢的化合物 不须经过代谢即有活性 循环时不与血浆蛋白结合 以原形经肾脏排泄 赖诺普利 塞拉普利 ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的剂量及用法 ACEI治疗心力衰竭 开始和维持 小剂量开始在患者能很好耐受情况下 逐渐增大剂量 直至目标剂量剂量上调速度视各例患者具体情况决定 有低血压史 糖尿病 氮质血症以及服用保钾利尿剂者宜慢开始ACEI治疗前 利尿剂剂量调至最佳状态开始治疗后1 2周内检查肾功能和血钾 定期复查 ACE抑制剂的禁忌证 绝对禁忌证 对ACEI曾有致命性不良反应 如血管性水肿导致喉头水肿或无尿性肾功能衰竭 孕妇相对禁忌证 有症状低血压血压很低 收缩压3mg dl 双侧肾动脉狭窄 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高 5 5mmol L 左室流出道梗阻 如主动脉瓣狭窄 梗阻性肥厚性心肌病 ACE抑制剂的副作用 与血管紧张素系统被抑制有关的副作用 如低血压 肾功能恶化和钾潴留与激肽系统被强化有关的副作用 如咳嗽和血管性水肿其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等PackerM etal AmJCardiol1999 83 2A 1A 38A ACEI副作用 低血压 1 ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降 通常不伴症状 大多数患者能很好耐受无症状收缩压降低 甚至 90mmHg 不是停药指征伴肾功能恶化 视力模糊或晕厥的低血压最常发生在开始治疗或调高剂量的最初几天内肾素 血管紧张素系统激活最显著的患者 临床特点为存在明显低钠血症 或最近快速利尿 易发生早期低血压反应先用小剂量短效制剂如卡托普利6 25mg 并严密监测血压 暂停利尿剂1 2天 有可能增加安全性 ACEI副作用 低血压 2 初次给药时发生有症状低血压的患者重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制减少患者对肾素 血管紧张素系统的依赖性 早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象 首剂低血压 常无法预测抬高患者下肢有助于控制这种低血压严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量 ACEI副作用 肾功能恶化 1 以肾灌流量降低为特征的状况下 严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄 肾小球入球小动脉压力降低 肾小球滤过率依赖由A 调节的出球小动脉收缩状况ACEI减少A 增加缓激肽 可引起选择性出球小动脉扩张 肾小球滤过率降低 可逆性肾功能不全用药后肌酐水平增高0 5 1 0mg dl时 可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害最依赖肾素 血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者 心功能IV级或低钠血症 发生氮血症危险最大 ACEI副作用 肾功能恶化 2 减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制 使体内钠储备量增加后 肾功能通常能够改善 一般不须停止ACEI的治疗如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量 则应征得患者同意 在忍受轻 中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗为了保持无充血症状 某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg dl和肌酐3mg dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI ACEI副作用 肾功能恶化 3 血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI的指征 特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状 尿钠排泄量并未减少 用或不用利尿剂时 动脉灌注压维持适当情况下 血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI剂量 或用其他血管扩张剂代替 ACEI副作用 肾功能恶化 4 血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征 原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾 但仍有必要试用小剂量的ACEI 此时福辛普利可能较合适 其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量 在很多原发性肾脏疾病的患者中 ACEI能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程 ACEI副作用 咳嗽 无痰阵发性干咳 常伴咽后壁发痒感通常在治疗最初几个月内发生若不停药 持续存在 镇咳药无效停药后1 14天内消失 少数患者 4周才停止再次给予同一或另一种ACEI后咳嗽通常复发停药后咳嗽消失 无长期不良后果不会导致肺功能异常哮喘患者并不特别容易发生ACEI有关的咳嗽 ACEI副作用 咳嗽 2 考虑其他咳嗽原因 如肺充血 并予以排除由于长期ACEI治疗给心力衰竭患者带来明确益处 故若咳嗽不很严重 应鼓励坚持服药部分患者在坚持服用依那普利的过程中 随着临床充血症状的改善 干咳趋向于减轻持续咳嗽 影响生活者可改用ARB ACEI副作用 血管性水肿 1 发生率0 1 0 2 黑人发生率较高通常在开始治疗后数小时 1周内 也可数年后发生嘴唇 舌 口腔 咽喉 鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征发病机制涉及免疫过程 介质系统 如缓激肽 组胺 P物质和前列腺素 ACE基因多态性和酶缺陷少见 但可威胁生命 临床上必须提高警惕发生血管性水肿的患者 终生避免使用任何ACEI有血管性水肿病史的患者 不得尝试ACEI治疗 ACEI副作用 血管性水肿 2 一旦发生 立即停药 保护呼吸道 并酌情使用肾上腺素 抗组胺药或皮质激素 停用ACEI后 应立即考虑替代治疗高血压长期治疗的替代药物较多 阻滞剂 钙拮抗剂 利尿剂 A 受体拮抗剂心力衰竭长期治疗的替代药物缺少 肼屈嗪 硝酸异山梨酯 A 受体拮抗剂 文献已报道A 受体拮抗剂可引起血管性水肿 ACEI治心衰 临床应用现状 1 治疗心力衰竭 左室收缩功能异常 效益公认医疗中心 教学医院中 心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加总体而言 ACEI使用率仍然太低在美国 应使用ACEI的患者仅30 50 正在使用ACEI所用剂量常常明显低于目前推荐剂量ACEI使用不足的原因大多数并非耐受性问题 ACEI治心衰 临床应用现状 2 缺乏证据的想法 做法某些患者 如血压偏低或轻度肾功能不全 副作用危险太大 应常规避免使用ACEIACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者 应立即停药小剂量和大剂量同样有效 可减少副作用剥夺患者通过ACEI治疗得益的机会 ACEI治心衰 临床应用现状 3 基线血压偏低或治疗后血压降低的患者 对ACEI治疗的反应 同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者 ACEI治疗后的死亡率降低幅度 与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大 ACEI与 阻滞剂孰先孰后 ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡相对危险 24 ACE抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡相对危险 36 CIBISIIIn 1010NYHAclassIIorIIILVEF 35 单药治疗 比索洛尔靶剂量10mgqdx6月n 505或 依那普利靶剂量10mgbidx6月n 505继以 上述二药合用x6 24月结果 二组间无论疗效或耐受性 均无差别提示 ACE I或 blockers均可作为首选药物用于心衰患者 2005ESC ACC AHA2005 应用中等剂量ACEI加 受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者 对改善症状和降低死亡的危险性更为有益 患者在应用 受体阻滞剂前ACEI并不需要用足至高剂量因为 受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI 患者已在应用中等剂量ACEI者 加用 阻滞剂即可使死亡RR ESC 2005 应用 阻滞剂 应有应用ACEI的背景 应用中等剂量ACEI及早加用 受体阻滞剂 既易于使临床稳定 又能早期发挥 阻滞剂降低猝死的作用 和两者的协同作用 ACEI与 受体阻滞剂 孰先孰后并不重要关键是 二药合用才能发挥最大的益处 2005ACC AHA神经内分泌抑制剂的联合应用 ACE I 阻滞剂 最佳 应尽早联合 ACE I 阻滞剂 ALDAnt IB 警惕高钾血症 ACE I应减量 ARB ACE I有较小效益 IIb类 不推荐ACE I ARB ALDAnt 三者合用 ACEI不利的相互作用 抗酸药物降低ACEI的生物利用度ACEI可增加血浆地高辛的水平心力衰竭时水杨酸盐会降低ACEI的有效性用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压 抗心力衰竭效益 阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成 减弱ACEI治疗心衰时的血流动力学作用多数专家认为 阿斯匹林与ACEI存在不利相互作用的资料尚不充分 目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法与钾盐或保钾利尿剂同用 引起高钾血症 ACEI的最佳选择 3RD原则 合适的种类 RightDrug 药代动力学 临床试验数据 组织亲和力 排泄途径等不同 须认真考虑 合适的剂量 RightDosage 起始剂量 目标剂量 降压常用起始剂量 抑制循环中过于激活的RASS 保护器官抑制组织中过于激活的RASS 一般为降压常用起始剂量的2 4倍 甚至更高 合适的疗程 RightDuration 降压 一般3 4周即能多数降低血压 保护器官减少心血管事件需几年 Euorpa中为两年 其他试验中也相似 总结 ACEI的诸多有益作用是由Ang 1 7 和缓激肽 BK 介导的 ACEI抑制ACE后 减少Ang 的生成 提高Ang 1 7 水平 作用于RAS系统 减少缓激肽的降解 提高缓激肽的水平 作用于KKS系统 ACEI抑制RAS系统 激活KKS系统 其在降低血压 保护靶器官的作用中起着同等重要的作用 ACE I对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于ARB ACEI治疗慢性心力衰竭 总结 减轻症状 改善运动 降低住院率 死亡率左室收缩功能异常患者 防心衰 降死亡率死亡率为终点的临床试验 涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者左室收缩功能异常 LVEF 35 或 40 患者 无禁忌症且能耐受 常规接受ACEI治疗小剂量开始 逐渐上调剂量 力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量 维持长期治疗 舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌僵硬度增加 心肌细胞肥大伴间质纤维化 致左心室在舒张期的充盈受损而使心搏量 即每搏量 减少 左室舒张末期压增高而发生心力衰竭 多见于老年女性 有高血压 糖尿病 左室肥厚者舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现 亦可单独存在 单纯性舒张性心力衰竭的预后优于收缩性心力衰竭 舒张性心力衰竭的诊断依据 有典型心衰的症状和体症 但左室射血分数正常 超声心动图检查无瓣膜异常 积极控制血压控制心率和心律 心动过速时 舒张期充盈时间缩短 心搏量降低 慢性房颤应控制室率 IC 房颤转复并维持窦性心律 可能有助 IIbC 应用利尿剂 缓解肺淤血和外周水肿 但不宜过度 逆转左室肥厚 改善舒张功能 可用ACE抑制剂等 如同时有收缩性心力衰竭 则以治疗后者为主 单纯性舒张性心力衰竭的治疗 PEP CHF 850例 70岁的舒张性心力衰竭患者随机分组接受培哚普利或常规治疗平均随访2 1年结果 培哚普利治疗未能显著减少主要终点事件 死亡或与心力衰竭相关的住院 但心功能显著改善 6分钟步行距离显著增加 最初1年治疗期间的主要终点事件倾向于减少 31 p 0 055 瓣膜性心脏病心力衰竭 瓣膜性心脏病患者 主要问题是瓣膜本身有机械性损害 任何内科治疗或药物均不能