血脂领域研究进展2015年

血脂领域研究进展2015 生物靶向治疗教育部重点实验室 内容 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议 1 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 2 PCSK9抑制剂研究进展 3 HDL功能与抗动脉粥样硬化 4 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 5 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议主要内容 强调以致动脉粥样硬化性胆固醇 非HDL C与LDL C 为主要干预靶点 专家组认为非HDL C比LDL C更适于作为主要干预目标 故优先推荐继续强调以改善生活方式为基石 以他汀类药物为主要手段的综合干预策略根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 风险确定干预强度以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群 1型或2型糖尿病慢性肾病 3期 LDL C 190mg dL 4 9mmol L 确诊ASCVD者 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议主要内容 其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进行CVD风险评估 ASCVD的主要危险因素包括 男性 45岁 女性 55岁早发冠心病家族史 一级亲属中男性患病年龄 55岁 女性 65岁 目前吸烟高血压或正在接受降压药物治疗HDL C降低 男性 40mg dL 女性 50mg dL 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议主要内容 ASCVD危险分层方案如下 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议主要内容 降胆固醇治疗目标值 对于ASCVD或糖尿病患者 无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何 应立即使用中等或高强度他汀治疗 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议主要内容 他汀治疗强度分类 高强度他汀 LDL C降幅 50 阿托伐他汀40 80mg 或瑞舒伐他汀20 40mg 中等强度他汀 LDL C降幅30 50 阿托伐他汀10 20 mg 氟伐他汀80mg 洛伐他汀40mg 匹伐他汀2 4mg 普伐他汀40 80 mg 瑞舒伐他汀 5 10mg 辛伐他汀20 40 mg对于经过强化生活方式干预后非HDL C或LDL C不能达标者 可启动中等或高等强度他汀治疗 合理的方法是 起始治疗选择中等强度他汀 根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值 基线胆固醇水平严重升高者 药物治疗可能难以达到前述目标值 此时可将非HDL C或LDL C降低至50 作为替代目标 NLA建议和ACC AHA指南相同之处 关于生活方式干预在ASCVD中的作用强调在开始药物治疗之前患者与医生之间的讨论 包括治疗目标 潜在的风险降低 可能的副作用 患者的偏好以及其他问题强调降低风险的治疗应该根据患者的心血管疾病绝对风险进行调整将他汀类药物作为主要的调脂药物 NLA建议和ACC AHA指南的差异 NLA建议未推荐使用ACC AHA指南推荐的风险计算器 而是建议使用ATPIII中的Framingham风险评分来确定冠心病事件的10年风险更加突出非HDL C作为干预目标继续保留降胆固醇目标值ASCVD危险分层方案明显不同为ASCVD低危 中危和高危患者的降胆固醇目标值给出了一样的推荐 即非HDL C 130mg dL或LDL C 100mg dL NLA建议和ACC AHA指南的差异 关于他汀治疗强度的选择 更倾向于首选中等强度的他汀治疗 必要时逐渐增加他汀治疗强度首先强调非HDL C或LDL C达到特定目标 确实难以达标者将其降低50 作为替代目标认为他汀之外的其他类型调脂药物仍具有较为重要的临床地位 内容 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议 1 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 2 PCSK9抑制剂研究进展 3 HDL功能与抗动脉粥样硬化 4 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 5 降低LDL C减少心血管事件 他汀是唯一的选择吗 LDL C TRL CM VLDL HDL C 除了他汀我还怕谁 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 CannonCP etal IMPROVE ITInvestigators IMPROVE ITtrial acomparisonofezetimibe simvastatinversussimvastatinmonotherapyoncardiovascularoutcomesafteracutecoronarysyndromes PresentedatAmericanHeartAssociationConference Nov 15 19 2014 Chicago IL LBCT 02 IMPROVE IT 研究设计 ACS后稳定状态 10天的患者LDL C 125mg dL 或之前使用他汀治疗 100mg dL ASA 标准治疗 双盲 N 18 000 辛伐他汀40mg 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 随访第30天及每4个月 时间 直至5250个事件 平均随访7年 共9年 主要终点 心血管死亡 心梗 因不稳定心绞痛住院 血运重建 随机后 30天 或卒中 IMPROVE IT同时验证两个假设 即使在很低的LDL C水平 进一步降低LDL C仍能获益他汀基础上加用另一种降LDL C的药物能够减少事件几个问题值得注意 不能提供关于依折麦布与他汀降的LDL C有何不同的答案IMPROVE IT研究人群和日常诊疗中他汀不达标使用依折麦布的人群不一样 IMPROVE IT研究设计的两个假设 1年时LDL COT ITT 辛伐他汀OTLDL C69 5mg dL辛伐他汀ITTLDL C69 9mg dL 1年时LDL C值 ITT OT ITT OT 依折麦布 辛伐他汀OTLDL C52 5mg dL 依折麦布 辛伐他汀ITTLDL C53 2mg dL OT LDL C17 0mg dL ITT LDL C16 7mg dL 依折麦布 辛伐他汀 辛伐他汀 月 年 年 年 年 年 年 年 年 随机化 随机化后年 治疗开始 主要终点 ITT 辛伐他汀 34 7 2742事件 依折麦布 辛伐他汀 32 7 2572事件 HR0 936CI 0 887 0 988 p 0 016 心血管死亡 心梗 需要住院的不稳定性心绞痛 冠脉血管重建 30天 或卒中 NNT 50 6 4 治疗效果再次证明LDL C假说 事件发生率 随机化时间 年 7 年事件发生率 主要终点OT 辛伐他汀 KM32 4 2079事件 依折麦布 辛伐他汀 KM29 8 1932事件 HR0 924CI 0 868 0 983 p 0 012 主要终点 心血管死亡 心梗 需要住院的不稳定性心绞痛 冠脉血管重建 30天 或卒中 疗效比ITT大19 NNT 38 7 年事件发生率 随机化后时间 年 事件发生率 7 6 治疗效果 HR Simva EZ Simva p value All causedeathCVDCHDMIStrokeIschemicstrokeCorrevasc 30dUACVD MI stroke 0 991 000 960 870 860 790 951 060 90 15 36 85 814 84 84 123 41 922 2 15 46 95 713 14 23 421 82 120 4 0 7820 9970 4990 0020 0520 0080 1070 6180 003 Ezetimibe SimvaBetter SimvaBetter IndividualCardiovascularEndpointsandCVD MI Stroke 0 6 1 0 1 4 7 yeareventrates CannonCP etal IMPROVE ITInvestigators IMPROVE ITtrial acomparisonofezetimibe simvastatinversussimvastatinmonotherapyoncardiovascularoutcomesafteracutecoronarysyndromes PresentedatAmericanHeartAssociationConference Nov 15 19 2014 Chicago IL LBCT 02 IMPROVE IT 安全性数据 内容 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议 1 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 2 PCSK9抑制剂研究进展 3 HDL功能与抗动脉粥样硬化 4 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 5 PCSK9与高胆固醇血症 a AbifadelM etal NatGenet 2003 34 154 156 b MaxwellKN etal JLipidRes 2003 44 2109 2119 c HortonJD etal ProcNatlAcadSciUSA 2003 100 12027 12032 d ZhangDW etal JBiol Chem 2007 282 18602 18612 e MaxwellKN etal ProcNatlAcadSciUSA 2004 101 7100 7105 f CohenJC etal NEnglJMed 2006 354 1264 1272 g HortonJD etal JLipidRes 2009 50 Suppl S172 S177 使用单克隆抗体抑制PCSK9 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者使用PCSK9抑制剂显著降低LDL C a MckenneyJM etal JAmCollCardiol 2012 59 2344 2352 b BallantyneCM etal JAmCollCardiol 2014 63 A1374 c GiuglianoRP etal Lancet 2012 380 2007 2017 单用PCSK9抑制剂的调脂疗效 KorenMJ etal Lancet 2012 380 1995 2006 ODYSSEYOutcomes试验 Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究设计 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1501031 ODYSSEYOutcomes试验 不良事件 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1501031 ODYSSEYOutcomes试验 降低LDL C NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1501031 ODYSSEYOutcomes试验 心血管死亡 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1501031 OSLER试验 Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性 研究设计 以2 1比例接受evolocumab 140mgQ2Wor420mgQM 加上标准治疗或单用标准治疗随访病人中位数11 1个月 评价血脂水平 安全性和心血管事件包括死亡 MI 不稳定心绞痛 冠心病住院 卒中 TIA 心衰 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1500858 OSLER试验 LDL C水平 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1500858 OSLER试验 累计心血管事件发生率 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1500858 PCSK 9抑制剂心血管事件研究小结 PCSK9单克隆抗体心血管事件研究安全性良好Alirocumab降低LDL C62 减少心血管事件风险48 P 0 02 1 Evolocumab降低LDL C61 减少心血管事件风险53 P 0 003 2 PCSK9单克隆抗体将成为高危患者降脂治疗的新选择 包括家族性高胆固醇血症 他汀治疗LDL C未达标 不能耐受他汀的患者及Lp a 明显升高者 NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1501031NEJM March15 2015 DOI 10 1056 NEJMoa1500858 内容 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议 1 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 2 PCSK9抑制剂研究进展 3 HDL功能与抗动脉粥样硬化 4 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 5 HDL C与心血管风险 心血管保护因素还是旁观者 LDL C TRL CM VLDL HDL C HDL C何去何从 ILLUMINATE研究 Dal OUTCOMES研究 HPS2 THRIVE研究 AIM HIGH研究 CETP抑制剂 烟酸 心血管事件保护 HDL C还是HDL功能 最新研究结果提示 HDL胆固醇流出能力与心血管事件发生率呈负相关 HDL胆固醇流出能力与心血管事件 数据来自于多种族队列研究 达拉斯心脏研究人群 包括2924例基线无ASCVD的成人 旨在评估HDL胆固醇流出能力与主要终点ASCVD 包括首次非致死性心梗 非致死性卒中 冠脉血运重建或心血管死亡 的关系 平均随访9 4年 HDL胆固醇流出能力检测方法 荧光标记胆固醇法 HDL胆固醇流出能力与心血管事件呈负相关 与HDL胆固醇流出能力位于上四分位数患者相比 HDL胆固醇流出能力位于下四分位数患者的心血管风险下降67 而在校正了其他危险因素之后 HDL C与心血管事件无显著相关性 高HDL C 抗动脉粥样硬化还是促动脉粥样硬化 胆固醇超负荷HDL颗粒与颈动脉粥样硬化进展独立相关 胆固醇超负荷HDL颗粒与颈动脉粥样硬化进展 实验性研究表明 胆固醇超负荷HDL颗粒对于HDL抗动脉粥样硬化功能可产生负面影响 但其是否参与人体动脉粥样硬化进程尚未阐明 该研究在没有心血管疾病的人群中进行相关探索 研究设计 基于社区的队列研究 研究方法 核磁共振波谱法检测930名45 74岁受试者基线HDL颗粒 particle P 数量 并估算HDL C HDL P 即每个HDL颗粒上有多少胆固醇分子 将HDL C P分成4组 根据颈动脉斑块进展情况以及总斑块面积的变化来评估HDL C P与5年颈动脉粥样硬化进展之间的相关性 如果HDL C很高 但HDL P数量少 颈动脉斑块进展相对风险显著增加 Qi Y etal JAmCollCardiol 2015 65 4 355 63 HDL C P与5年颈动脉粥样硬化进展显著相关 随访5年 与HDL C P比值最低组相比 HDL C P比值最高组的颈动脉粥样硬化进展速度增加了56 P 0 006 应结合HDL胆固醇水平和颗粒数量 而非仅通过其中一个参数 来确定HDL的抗动脉粥样硬化功能 Qi Y etal JAmCollCardiol 2015 65 4 355 63 HDL代谢途径与胆固醇逆转运 Cla 1 SR BI受体 外周细胞 Preb HDL ABCA 1受体 乳糜微粒残体 乳糜微粒 肠道 肝脏合成 肝脏 肝脏分解 LPL 游离胆固醇 ApoA I 肠道合成 ApoA II HDL VLDL LDL TG CETP 内容 2014美国国家脂质学会 NLA 血脂异常管理建议 1 IMPROVE IT研究 胆固醇理论回归 2 PCSK9抑制剂研究进展 3 HDL功能与抗动脉粥样硬化 4 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 5 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD 我和ASCVD有什么关系 LDL C TRL CM VLDL HDL C 最新研究进一步证实TG与CHD的因果关系 JACC 2014 多项遗传学研究证实 高TG与ASCVD具有因果关系 多项大型基于人群的研究显示 与甘油三酯代谢密切相关的多个基因突变导致的遗传性TG水平改变 同时伴随着一致性的CHD风险的改变 TG水平与CHD风险变化一致 展望 PCSK9抑制剂的终点研究Omega3的终点研究REDUCE IT STRENGTHCETP抑制剂anacetrapib和evacetrapib的终点研究 武汉冠心病规范化治疗的调查TheWuhanSurveyonNormalizeTreat