胃癌靶向治疗进展

胃癌靶向治疗进展 为什么要发展靶向治疗 血管内皮细胞 Proliferation Migration Angiogenesis Tubuleformation PDGF b VEGF VEGFR 2 PDGFR b Paracrinestimulation Differentiation Mitochondria Apoptosis 肿瘤细胞 PDGF VEGF EGF Proliferation Survival Mitochondria EGF HIF 2 细胞核 VHL Autocrineloop Apoptosis RAF 细胞核 WilhelmSetal ClinCancerRes 2004 64 7099 7109 分子靶向治疗主要途径 EXPAND 研究设计 主要终点 PFS 独立评估 统计学假设 80 的效力 0 05的条件下检测到HR 0 8 需要发生631例事件即中位PFS从5 6个月延长到7个月 中位OS从10延长到12 5个月共需入组870例患者次要终点 OS ORR 安全性 QoL 生物标志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日 择先选择 时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期 LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 EXPAND OS和PFS LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 PFS CXP n 455 中位4 4个月XP n 449 中位5 6个月 时间 月 分层HR 1 09195 CI 0 920 1 292分层P 0 3158 REAL 3 帕尼单抗降低OS和PFS EOC 中位11 3个月EOCP 中位8 8个月HR 1 3795 CI 1 07 1 76P 0 013 0 0 0 6 12 24 30 36 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 18 OS 时间 月 WaddelT etal 2012ESMOAbstract667PD EOC 中位7 4个月EOCP 中位6 0个月HR 1 2295 CI 0 98 1 52P 0 068 PFS 时间 月 是帕尼单抗疗效问题 还是找错了靶点 ErbBFamily EGFR Her 2 ToGA 针对HER2阳性人群 BangJY etal Lancet2010 376 687 697 IHC3 和 或FISH a由研究者的判别来选择 3803例患者接受筛选 810例HER2 阳性 22 1 584例符合所有入组条件的HER2 阳性晚期胃癌患者 主要终点 OS次要终点 PFS TTP ORR DCR DOR QOL 安全性 疼痛强度 止痛剂使用剂量 体重变化 药代动力学 分层因素 局部晚期vs 转移性 胃癌vs 胃食管结合部癌 可测量vs 不可测量 ECOGPS0 1vs 2 卡培他滨vs 5 FU BangJY etal Lancet2010 376 687 697 时间 月 36 ToGA 曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS 尤其是IHC3 或IHC2 FISH 亚组 ToGA IHC2 FISH 或IHC3 亚组PFS和ORR的探索性分析 HR 0 64 0 51 0 79 中位PFS时间 月 OR 1 93 1 32 2 82 ORR n 228 n 218 n 228 n 218 Dataonfile EGFR和HER2双靶点的抑制 Lapatinib 口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 双靶点抑制EGFR和HER2 1 IqbalASCO2007 2 HechtASCO GI2008 3 GalskyASCO2009 拉帕替尼胃癌研究LOGIC 研究设计 分层 既往 新 辅助治疗地区 亚洲 北美洲 其他 主要疗效人群 PEP 中心FISH确认的HER2扩增 N 487 主要终点 OS PEP人群 统计学设定假设 HR 0 75中位OS 14vs 10 3个月双侧 5 80 的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 拉帕替尼胃癌研究LOGIC 拉帕替尼无OS获益 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路 mTOR在信号传导中所起的作用 随机 双盲 多中心 III期研究主要终点 OS次要终点 PFS ORR 毒性 GRANITE 1 研究设计 CutsemEV etal 2012ASCOGIAbstractLBA3 一线或二线全身化疗后进展确认AGC EVE BSC EVE10mg d 安慰剂 BSC R 一线或二线全身化疗后进展确认AGC R 一线或二线全身化疗后进展确认AGC R 一线或二线全身化疗后进展确认AGC R 治疗直至疾病进展或无法接受的毒性分层因素 地区 亚洲vs 其他地区 既往化疗次数 1vs 2 一线或二线全身化疗后进展确认AGC R 安慰剂 BSC 一线或二线全身化疗后进展确认AGC R CutsemEV etal 2012ASCOGIAbstractLBA3 GRANITE 1 OS 在非选择性人群中 靶向药物一败再败 YasuhideYamada ChinClinOncol2013 2 1 5JeeyunLee DiscoveryMedicine July2013 胃癌的潜在靶点 胃癌分子靶向药物的方向 HER 2高表达人群只有10 还有90 的胃癌病人怎么办 AVAGAST XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究 主要终点 OS次要终点 PFS TTP ORR 缓解持续 安全性 QoL 生物标志物 KangY etal ASCO2010AbstractLBA4007 bev 安慰剂起始剂量30分钟 后续给药15分钟 AVAGAST 没有达到主要终点OS KangY etal ASCO2010AbstractLBA4007 AVAGAST 抗血管生成疗效在不同区域获益有差异 KangY etal ASCO2010AbstractLBA4007 REGARD Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点 OS次要终点 PFS 12周PFS率 ORR和安全性 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 PL 安慰剂 REGARD OS有获益 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 OS 多西紫杉醇或伊立替康二线化疗 0 6 12 18 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Docetaxel 最佳支持 Irinotecan 最佳支持 最佳支持 Survival Probability Months Log rankP 0 114 RAINBOW研究 WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 分层因素 地理区域可测量vs 不可测量疾病一线治疗TTP 6vs 6个月 主要终点 OS次要终点 PFS TTP ORR 安全性 QOL EORTC QLQ 30 EQ 5D 药效学和免疫原性 药代动力学 比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球 随机 双盲 III期研究 基线数据及患者特性 HansjocheWilke etal 2014ASCOGIOralabstractsession BA7 主要研究终点 OS 各地区疗效 HansjocheWilke etal 2014ASCOGIOralabstractsession BA7 阿帕替尼III期临床研究 Design multicenter randomized double blind placebo controlledclinicaltrial1treatmentcycle 28daysStratificationfactor thenumberofmetastaticsites 2vs 2 主要研究终点 OS FASpopulation 主要研究终点 OS PPSpopulation Forestplots OS亚组分析 次要研究终点 PFS FASandPPS Apatinib placebo CensoredLogrankP 0 0001 胃癌靶向治疗的III期临床研究 HER2阳性 IHC3 或FISH HGF MET信号通路是下一个突破点吗 HGF MET通路失调与胃癌进展 不良预后相关 1 临床前研究发现 抑制HGF MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效 2 CunninghamD etal 2013ASCOAbstractTPS4155 试验设计本研究为 期 开放标签 多中心 AMG337单药口服 每日一次或两次 包括剂量爬坡阶段和扩大阶段在确保安全的前提下 MET过表达 扩增 突变者可进入最高剂量组 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界 胃和食管癌人群中的临床活性 MET扩增的GEJ 胃 食管癌患者的缓解情况 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 Phase3 Randomized Double blind Multicenter Placebo controlledTrialofRilotumumabPlusEpirubicin Cisplatin andCapecitabineasFirst lineTherapyinPatientswithAdvancedMET positiveGastricorGastroesophagealJunctionCancer RILOMET 1Study PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting RILOMET 1 Rilotumumab一线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡 化疗十个周期后单抗继续维持治疗主要终点 OS次要终点 PFS ORR和安全性 PL 安慰剂 OverallSurvival PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting OS SubgroupAnalysis PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting OSandMETExpression PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting Progression FreeSurvival PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting ResponseRate PresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting PD L1 PD 1Pathway Regulatorintumorimmunology Dotti G etalBlockingPD 1incancerimmunotherapy Blood114 8 1457 8 复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG0 1PD L1 肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病 活动或有相关病史 无活动性脑转移 aPD L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估 只有间质或 1 的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b如果临床稳定 患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C经研究者慎重考虑 患者接受药物 24周和 2次治疗达到CR可以停药 患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗 Pembro10mg kgQ2W CR 筛选 162例患者中有65例评估为PD L1 40 患者 19例来自亚洲 20例来自其他国家治疗 10mg kgIVQ2W疗效评估 根据RECISTv1 1标准每8周评估一次 PR或SD 确认PDb 允许停止治疗c 治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受 停止治疗 KeiMuro etal 2015ASCOGI oral Ab3 KEYNOTE 012 抗PD 1单克隆抗体Pembrolizumab治疗晚期胃癌 总缓解率 RECISTv1 1 a经中心评估的基线状态时具有可测量病灶患者b所有缓解均被确认C第一次CT扫描