第三章灭菌与无菌制剂

第三章灭菌制剂与无菌制剂 第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第七节其他灭菌与无菌制剂 一 基本概念灭菌 sterilazation 灭菌法 thetechniqueofsterilization 无菌 sterility 无菌操作 aseptictechnique 防腐 antisepsis 消毒 disinfection 第一节概述 中国药典 2005年版 制剂通则 品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定口服给药制剂细菌数 1000个 g 100个 ml 霉菌和酵母菌 100个 g ml 大肠埃希菌 不得检出局部给药制剂用于手术 烧伤及严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定眼部给药制剂 细菌数 10个 g ml 霉菌数和酵母菌数 金葡菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 不得检出 中国药典 2005年版 耳 鼻及呼吸道吸入给药制剂 细菌数 100个 g ml 10cm3 霉菌数和酵母菌数 10个 g ml 10cm3 金葡菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌不得检出 阴道 尿道给药制剂 细菌数 100个 g ml 霉菌数和酵母菌数 10个 g ml 金葡菌 铜绿假单胞菌不得检出 直肠给药制剂 细菌数 100个 g 100个 ml 霉菌数和酵母菌数 100个 g ml 金葡菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌不得检出 其他局部给制剂 细菌数 100个 g ml 10cm3 霉菌数和酵母菌数 100个 g ml 10cm3 金葡菌 铜绿假单胞菌不得检出 灭菌制剂 系指采用某一物理 化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 无菌制剂 系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 一 灭菌制剂与无菌制剂 一 物理灭菌技术1 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的方法 火焰灭菌法干热空气灭菌法2 湿热灭菌法系指用饱和蒸气 沸水或流通蒸气进行灭菌的方法 二 灭菌与无菌技术 1 微生物的种类 发育阶段和数量 2 介质的性质 3 药物的性质 4 蒸气的性质湿饱和蒸气饱和蒸气过热蒸气 影响湿热灭菌的因素 1 热压灭菌法 采用高压饱和水蒸气进行灭菌湿热灭菌中最可靠的方法适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂 玻璃容器 金属容器 瓷器 橡胶塞 滤膜过滤器等大体积注射剂灭菌时首选灭菌条件 115 67kPa 30min 121 97kPa 20min 126 139kPa 15min常用设备 热压灭菌柜 2 流通蒸气灭菌法 在不密闭的容器内 常压下用100 蒸气加热30 60min不能保证杀死所有的芽胞适用于必须加热灭菌但不耐高温的药物1 2ml及不耐高热的注射剂基本上都采用 3 煮沸灭菌法 将灭菌物放入沸水中煮沸30 60min不能保证杀死所有的芽胞常用于注射器 注射针等器皿的消毒可加入适当抑菌剂 提高灭菌效果 水的沸点如果达不到100度 4 低温间歇灭菌法 适合于不耐高温 热敏感物料和制剂的灭菌灭菌效果不可靠可加入适量抑菌剂提高灭菌效果 3 过滤灭菌法 使药液通过无菌的滤器除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液适合于对热不稳定的药液 气体 水等物品的灭菌加压减压过滤均可室温下易挥发 易氧化的药物宜用加压滤过法应配合无菌操作技术进行先进行预过滤 再进行过滤灭菌滤器孔径必须小于芽胞体积 4 射线灭菌法 1 辐射灭菌法 2 微波灭菌法 3 紫外线灭菌法 1 辐射灭菌法 采用放射性同位素 60Co或137Cs 放射的 射线杀灭微生物和芽胞的方法适用于热敏物料和制剂的灭菌穿透力强 灭菌力高辐射灭菌剂量一般为2 5 104Gy 可用辐射法灭菌的药品和材料 抗生素类 如氨苄青霉素等 激素类 如雌二醇等 巴比妥类 如苯巴比妥等 菌苗抗毒素 如白喉抗毒素等 其它 如生理盐水 维生素C注射液等 不宜用辐射法灭菌的药品和材料 生物碱类 如盐酸吗啡注射液等 生物制品 如胰岛素注射液等 强心苷类 如洋地黄毒苷注射液等 维生素类 如维生素B6注射液等 酶类 如玻璃质酸酶等 其它 如5 葡萄糖注射液等 2 微波灭菌法 采用微波 300MHz 300kMHz 照射产生的热能杀灭微生物和芽胞的方法适用于液体和固体物料的灭菌 且对固体物料有干燥作用穿透力强 灭菌力高 3 紫外线灭菌法 采用紫外线照射杀灭微生物和芽胞的方法仅用于空气及表面的灭菌波长200 300nm 最强为254nm 使用紫外线灭菌的注意事项 紫外线能促使易氧化的药物或油脂等氧化变质 故这类药物不宜用紫外线灭菌安瓿中药物不能用此法灭菌一般在操作前开启1小时左右 再进行操作各种紫外线灯都规定了有效使用时限 一般为3000小时 二 化学灭菌法1 气体灭菌法2 药液灭菌法 采用气态杀菌剂 环氧乙烷 甲醛 丙二醇 甘油和过氧乙酸蒸气 进行灭菌的方法 以环氧乙烷最为常用可用于环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具等的消毒用于灭菌的气体应具备 1 在室温时能形成气体或蒸气 2 穿透力强 并容易自被灭菌物上移去 3 灭菌作用快 毒性低 在低浓度时就具有杀菌作用 4 没有腐蚀性 爆炸性及刺激性 5 价廉易得 气体灭菌法 采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法可用于皮肤 无菌器具和设备等的消毒常用的有 75 乙醇 1 聚维酮碘溶液 0 1 0 2 新洁尔灭溶液 2 左右的酚或甲酚皂溶液 药液灭菌法 1 无菌操作室的灭菌 1 甲醛溶液加热熏蒸法 2 紫外线灭菌 3 液体灭菌2 无菌操作 1 无菌操作室 2 层流洁净工作台 3 无菌操作柜 三 无菌操作法 四 灭菌参数 D值 在一定温度下 将微生物杀灭90 或使之降低一个对数单位所需时间即为D值 描述微生物的耐热性Z值 降低一个lgD值所需升高的温度 即灭菌时间减少为原来的1 10所需要升高的温度数定量描述微生物对温度变化的敏感性 Z值越大 敏感性越弱 F 在一定温度 T 下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度 T0 下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间干热灭菌物理F0 在一定灭菌温度 T Z值为10摄氏度所产生的灭菌效果与121摄氏度 Z值为10摄氏度所产生的灭菌效果相同时所相当的时间生物F0 以相当于121摄氏度热压灭菌时 杀死容器中所有微生物所需要的时间热压灭菌 影响F值与F0值的因素 温度容器大小 形状及热穿透性灭菌产品溶液性质 填充量灭菌器中灭菌物品的数量与分布灭菌产品微生物的污染数量 计算F0值时 应考虑增加安全因素 通常增加50 三 空气净化技术 洁净度不同的房间应保持大于5Pa的静压差洁净室与室外大气压应保持大于10Pa的静压差洁净室温度为18 26摄氏度 相对湿度40 60 各种注射剂及工序对洁净度的要求 100级 最终灭菌的药品 大体积注射剂的灌封非最终灭菌的药品 灌封前不需除菌滤过的药液配制 注射剂的灌封 分装和压塞 直接接触药品的包装材料的最终处理后的暴露环境无菌制剂 注射原料药的精制 烘干 分装 各种注射剂及工序对洁净度的要求 10000级 最终灭菌的药品 注射剂的稀配 滤过 小体积注射剂的灌封 直接接触药品的包装材料的最终处理非最终灭菌的药品 灌封前需除菌滤过的药液配制 各种注射剂及工序对洁净度的要求 100000级 最终灭菌的药品 注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配非最终灭菌的药品 轧盖工序 直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 工业净化 除尘埃粒子生物净化 除尘埃粒子除去微生物 三 空气净化技术 洁净室空气净化标准含尘浓度净化方法1 一般净化2 中等净化3 超净净化 1 过滤方式表面过滤深层过滤 空气净化技术 2 空气过滤机理及影响因素过滤机理 拦截作用吸附作用影响因素 粒径过滤风速介质性质附尘 3 空气过滤器及特性空气过滤器 1 板式空气过滤器 2 契式和袋式空气过滤器 3 折叠式空气过滤器 第二节注射剂 1 注射剂的概念与分类概念 将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液 乳浊液 混悬液及临用前配成液体的无菌粉末 一 概述 一 注射剂的概念 分类和给药途径 按分散系统分 溶液型 水针 油性注射剂混悬型 醋酸可的松注射液乳浊型 静脉营养乳剂固体粉末型 青霉素粉针剂 分类 溶剂结晶法喷雾干燥法冷冻干燥法 给药途径皮内注射 剂量0 2ml以下 常用于过敏性试验或疾病诊断 皮下注射 无刺激性水溶液为主 剂量1 2ml 肌内注射 剂量1 5ml 刺激性太大的药物不宜使用 静脉注射 分静脉推注和静脉滴注2种方法 前者用量为5 50ml 后者可达数千ml 不得添加抑菌剂 脊椎腔注射 注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等 只能使用水溶液 不能加任何附加剂 必须等渗且等张 PH为5 8 一次剂量不超过10ml 动脉内注射 其他途径 穴位注射 滑膜腔内注射 关节内注射 鞘内注射 药效迅速 作用可靠适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人 产生局部定位 靶向或长效作用使用不方便 注射疼痛制备过程复杂 质量要求高 成本高 二 注射剂的特点 无菌 不得含有活的微生物和芽孢无热原 澄明度 pH值 4 9渗透压 等渗 可稍高渗 不可低渗安全性 无毒无刺激性稳定性 降压物质 含量 色泽 装量等 三 注射剂的质量要求 二 注射剂处方组分 注射用原料注射用溶剂附加剂 原水 纯化水 注射剂用水 灭菌注射用水 注射用水 原水 为自来水或深井水纯化水 原水经过蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其它方法制得的供药用的水 可用于配制普通制剂 也可用于非无菌原料药的精制 注射剂容器 塞子等的初洗注射用水 纯化水蒸馏而得 用于注射剂配液 注射剂容器的最后一道洗瓶 无菌原料药的精制灭菌注射用水 注射用水封装后再经灭菌制成 主要用于溶解注射用灭菌粉针剂或稀释注射溶液剂 制药用水的类别 纯化水 检查酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐等 注射用水 除符合纯化水有关规定外 PH为5 7 氨浓度不大于0 2ppm 细菌内毒素小于0 25EU ml 灭菌注射用水 符合注射用水和注射剂项下有关规定 制药用水的质量要求 配料 不超过12小时 洗涤 不超过24小时 生物制品生产 不超过6小时 贮存 80摄氏度以上保温 65摄氏度以上保温循环或4摄氏度以下存放 注射用水的贮存 一般为精制的植物油 常用的油有麻油 茶油 大豆油等 只能供肌肉注射 要求 无异臭 无酸败味色泽不得深于黄色6号标准比色液在10 时应保持澄明皂化值为185 200碘值为79 128酸值不大于0 56 注射用油 乙醇甘油丙二醇PEGDMA等 其它注射用溶剂 不影响药物疗效 避免对检验产生干扰 使用浓度不得引起毒性或过度的刺激 常用的抗氧剂有亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 一般浓度为0 1 0 2 常用抑菌剂为0 5 苯酚 0 3 甲酚 0 5 三氯叔丁醇等 静脉输液与脑池内 硬膜外 椎管内用的注射液不得加抑菌剂 除另有规定外 一次注射量超过15ml的注射液 不得加抑菌剂 注射剂的附加剂 中国药典 一 增加主药化学稳定性1 抗氧剂2 金属络合剂3 惰性气体 注射剂的附加剂 主要是指哪些药物 含酚羟基药物 肾上腺素 水杨酸钠 芳胺类药物 磺胺类钠盐 盐酸普鲁卡因胺 吡唑酮类药物 安乃近 氨基比林等 二 增加注射剂物理稳定性1 润湿剂或乳化剂2 助悬剂 注射剂的附加剂 指哪些注射剂 三 增加主药溶解度的附加剂1 增溶剂 助溶剂2 加酸碱形成可溶性盐3 采用非水溶媒或复合溶媒4 前体药物法 注射剂的附加剂 四 抑制微生物生长的附加剂抑菌剂 五 增加机体适应性的附加剂1 PH调节剂2 等渗 等张 调节剂3 止痛剂 注射剂的附加剂 盐酸异丙肾上腺素注射液处方 盐酸异丙肾上腺素10g氯化钠88g焦亚硫酸钠2gEDTA Na22g注射用水加至1000ml 注射剂的附加剂 等渗 与血浆渗透压相等的溶液 属于物理化学概念等张 渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念 注射剂的等渗与等张调节 细胞膜是理想的半透膜渗透压