第七章奥美拉唑生产工艺原理

第七章奥美拉唑的生产工艺原理 学习内容 第一节概述 一 奥美拉唑简介 奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂 PPI 主要用于治疗十二指肠溃疡 良性胃溃疡 术后溃疡 返流性食管炎等 自1997年 世界抗溃疡药物市场销售额居首位 一般作成肠溶胶囊 其它PPI抗溃疡药物 学习内容 第二节合成路线及其选择 奥美拉唑合成线路分析 断开a键 一 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇 7 6 与2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐 7 7 反应 一 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇 7 6 的合成 1 合成路线1 优点 反应条件温和 工艺成熟 为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法 乙氧基黄原酸钾 2 合成路线2 优点 一勺烩 反应条件温和 收率高 有很高的实用价值 反应机理 3 合成路线3 两步反应总收率可达65 由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难 大量制备收到限制 二 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐 7 7 的合成 合成路线1 氧化 硝化 醚化 重排 氯化 这是目前工业上采用的生产路线 反应机理 合成路线2 重排 1 这个氧化反应机理是怎样的 2 为何其他位置的CH3没有被氧化 反应机理 是Pyridine的Minscireaction 自由基历程 先生成N methoxypyridinium 然后经过如图反应历程 重排反应收率低 仅为40 被路线1已取代 二 奥美拉唑的合成 由7 8氧化到7 1 氧化剂可以是 间氯过氧苯甲酸 MCPBA 和高碘酸钠 将硫醚氧化成亚砜 这个氧化反应的机理是怎样的 所得产物为R和S异构体的混合物 氧化反应的机理 过渡态 断开b处 二 2 氯 5 甲氧基 1H 苯并咪唑与3 5 二甲基 4 甲氧基 2 吡啶甲硫醇反应 两种原料来源困难 合成难度大 文献资料少 实用价值不大 断开C处 三 4 甲氧基邻苯二胺和2 3 5 二甲基 4 甲氧基 2 吡啶基 甲硫基 甲酸反应 7 23合成路线长 制备困难 使整个路线较长 后处理麻烦 总收率低于路线1 断开d处 四 5 甲氧基 2 甲基亚磺酰基 1H 苯并咪唑碱金属盐与1 4 二甲氧基 3 5 二甲基吡啶鎓盐反应 碱金属盐7 25要求在低温下制备 丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解反应条件苛刻 学习内容 本节以国内采用的合成路线为例 介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程 第三节奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程 一 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇 7 6 的生产工艺及其过程 一 4 甲氧基 2 硝基苯胺的制备 1 4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺的制备 一勺烩反应 1 工艺原理 氨基乙酰化的方法有哪些 氨基进行乙酰化的原因 硝酸进行硝化反应的机理 2 反应条件与影响因素 乙酰化反应温度控制在0 5 4 甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离 所得产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应 如何加快硝化反应的速率 3 工艺过程 配料比 对氨基苯甲醚 冰乙酸 乙酸酐 浓硝酸 冰水 1 2 56 0 9 1 15 4 2 操作方法 将对氨基苯甲醚 冰乙酸和水混合 搅拌至溶解 加入碎冰 0 5 加入乙酸酐 搅拌下结晶析出 冰浴冷却下 加入浓硝酸 60 65 保温10min 冷却至25 结晶完全析出后 抽滤 冰水洗涤至中性 干燥 得黄色结晶4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺 mp114 116 收率84 2 4 甲氧基 2 硝基苯胺的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 反应碱液配制的比例 氢氧化钾 水 乙醇 176g 126mL 374mL 反应中加水稀释的目的是什么 3 工艺过程 配料比 重量配料比为4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺 碱液 水 1 1 86 1 56 操作方法 将7 10加到已经配制好的碱液中 回流15min后 加水 再回流15min 冷却至0 5 抽滤 冰水洗涤三次 得砖红色固体的4 甲氧基 2 硝基苯胺 7 11 mp122 123 收率88 二 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇的制备 1 4 甲氧基邻苯二胺的制备 1 工艺原理 常用到的还原剂有 金属的酸溶液 催化氢化 水合肼和硫化钠等方法 2 反应条件与影响因素 产品如何纯化 产品如何保存 3 工艺过程 配料比 重量配料比为4 甲氧基 2 硝基苯胺 SnCl2 浓HCl 1 4 57 7 45 操作方法 将SnCl2和浓HCl混合 搅拌溶解后 20 加入4 甲氧基 2 硝基苯胺 搅拌3h 滴加40 氢氧化钠溶液至pH为14 温度不超过40 用乙酸乙酯萃取二次 合并有机相 水洗 无水硫酸钠干燥 减压蒸出有机溶剂 得黄色油状物 冷冻后结晶为4 甲氧基邻苯二胺 收率为72 2 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇的制备 乙氧基黄原酸钾 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 原料的摩尔配比为4 甲氧基邻苯二胺 二硫化碳 氢氧化钾 乙醇 1 1 10 1 50 11 26 为什么 产品7 6如何分离纯化 尾气如何处理 3 工艺过程 搅拌下 将CS2和4 甲氧基邻苯二胺加到95 乙醇和KOH的混合液中 加热回流3h 加入活性碳 回流10min 趁热过滤 滤液与70 热水混合 搅拌下滴加乙酸至pH为4 5 结晶析出 冷却至5 10 结晶析出完全 抽滤 水洗至中性 干燥 得土黄色结晶7 6 mp为254 256 收率为78 二 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程 一 4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 1 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 经过氧化反应 吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化 产物为N的氧化物 为什么 产品7 16如何分离纯化 3 工艺过程 2 4 硝基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 如何控制反应的温度 硫酸脱水值 DVS 越高 硝化能力越强 DVS 混酸中硫酸的含量 混酸中含水量 硝化后生成水量 3 工艺过程 搅拌下 温度控制在90 以下 将浓硫酸滴加到7 16中 再缓慢滴加混酸 然后于90 保温反应20h 冰浴冷却下 缓慢滴加40 NaOH至pH为3 4 用氯仿萃取三次 合并有机相 干燥 减压浓缩回收氯仿 残留液为黄色液体 冷却后固化 得产品7 17 收率82 1 3 4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 反应物7 17与甲醇钠的摩尔配比为1 1 5 以提高它的转化率 产物容易吸潮 干燥处放置 3 工艺过程 将7 17和无水甲醇混合 加热回流下 滴加甲醇钠的甲醇溶液 甲醇钠 甲醇 1 3 85 回流12h 冷至室温 加水稀释反应液 减压回收甲醇 加水稀释残留液 用氯仿萃取三次 合并有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩回收氯仿后 得棕黄色固体7 18 回收率为80 6 二 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的制备 1 3 5 二甲基 2 羟甲基 4 甲氧基吡啶的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 反应中醋酸酐的作用 重排反应要求无水操作 温度为110 3 工艺过程 将7 18和乙酸酐混合 搅拌下于110反应3h 减压浓缩回收乙酸酐 将残留液 甲醇 氢氧化钠和水混合 加热回流3h 减压回收甲醇后 加水稀释 用氯仿萃取三次 合并有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩回收氯仿 得棕黄色产品7 19 收率84 4 2 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的制备 1 工艺原理 2 反应条件与影响因素 如何控制反应温度 反应要求无水操作 3 工艺过程 搅拌下 将7 19的氯仿溶液降温至 5 滴加二氯亚砜 温度控制在0 以下 滴毕 室温搅拌2h 减压浓缩至干 将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯 得7 7白色结晶 mp 126 128 收率63 1 三 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程 一 5 甲氧基 2 3 5 二甲基 4 甲氧基 2 吡啶基 甲硫基 1H 苯并咪唑的制备 7 8 1工艺原理 2反应条件与影响因素 氢氧化钠 7 6 7 7 1 1 1 1 甲醇和水为混合溶剂 粗产品7 8可不经提纯 直接参加下一步反应 3工艺过程 将7 6 甲醇 氢氧化钠和水混合 搅拌溶解后 加入7 7 回流状态下 滴加碱液 NaOH H2O 1 4 再回流反应6h 减压蒸除甲醇 用乙酸乙酯萃取残留液三次 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩得棕红色产物 丙酮和水为溶剂重结晶 得到白色固体硫醚7 8收率为80 5 二 奥美拉唑的制备 1工艺原理 常用的氧化剂有 30 H2O2 NaIO4或叔丁基氯酸酯 t BuOCl 2反应条件与影响因素 MCPBA与7 8的摩尔比为1 1 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯 产物容易氧化分解 应避光于干燥阴凉处 3工艺过程 7 8溶于氯仿 将反应液冷却至 10 以下 滴加MCPBA的氯仿溶液 MCPBA 氯仿 1 15 11 室温搅拌15min 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液 无水硫酸镁干燥 减压浓缩至干 得棕黑色产物 用已腈处理粗品 得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7 1 mp 154 收率67 4 奥美拉唑7 1纯化不能采用加热重结晶的方法 学习内容 第四节原辅材料的制备和污染治理 一 2 3 5 三甲基吡啶的制备方法 1 Chichibabin吡啶类化合物合成法 产物中7 14占27 6 副产物较多 目标产物收率低 2 Hantzsch吡啶类化合物合成法 7 31与7 32原料来源困难成本高 3 甲基化或氰基化法 价格昂贵 性质活泼 遇水和氧分解 4 脱甲基化 条件温和 收率较高 得率达到67 二 溶剂的回收和套用 1 酸