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第四章补体系统 JulesBordet 1870 1961 DiscovererofComplement1894Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热56度30min阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体 Complement 补体 complement C 是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质 因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件 故被称为补体 又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统 故称为补体系统 第一节概述 一 补体系统的组成和命名 一 组成1 补体系统的固有成分 C1qC1rC1s C4 C2 C3 C5 C9 B D2 补体调节蛋白 C1抑制物 P因子 I因子 H因子等可溶性蛋白和膜结合蛋白3 补体的受体分子 CR1 CR5 C3aR C5aR等 二 命名1 参与经典激活途径的固有成分 包括膜攻击复合物组分 以 C 表示 如 C1 C2 C9 2 替代激活途径的固有成分以因子命名 用大写英文字母表示 如B D P因子等 3 补体调节蛋白根据其功能命名 如C1q抑制物 C4结合蛋白等 4 补体受体则以其结合对象来命名 如C1qR C5aR 5 补体活化的裂解片段一般在该成分的符号后加小写字母表示 如C3a C3b 具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示 如C1 C3bBb 已失活的补体成分则在其符号前冠以 i 表示 如iC3b inactivation 二 补体成分的理化特性1 化学组成均为糖蛋白 多数为 球蛋白 少数几种为 或 球蛋白 2 含量约占血清球蛋白总量的10 各成分中以C3含量最高1300 g ml D因子含量最低2 g ml 3 补体系统各固有成分均分别由肝细胞 巨噬细胞 小肠上皮细胞及脾细胞等产生 4 固有成份间的分子量差异较大 其中C1q最大 D因子最小 410KD 230KD 5 某些补体成分性质极不稳定 许多理化因素等均可使补体失活 如射线 机械振荡 酒精 胆汁和某些添加剂等 6 对热不稳定 56oC 30min即被灭活 0 10oC条件下活性只能保持3 4d 三 补体的结构和功能 1 C1分子的结构和功能 C1q为18条肽链组成的胶原蛋白样分子 3条肽链一组形成6个亚单位 C1r C1s均为单链血清蛋白酶 在钙镁离子参与下 一分子C1q与2C1r和2C1s形成复合物 C1是经典途径活化的始动分子 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位 它的启动可使C1r构型改变 成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化 成为具有酯酶活性的C1s 在Mg 存在下可启动补体活化的经典途径 C1q N C 蛋白酶活性区 SS C1r C1r N C SS C1s C1r C1s分子结构 二 C4的分子结构 裂解片段和功能C4为3肽链结构 分别为 链 C4是C1 C1S 的作用底物之一C4 C4a C4b 结构图 chain chain 参与C3和C5转化酶的形成 过敏毒素 结构图 参与C3和C5转化酶的形成 过敏毒素 三 C3C3为2肽链结构 分别为 链 三条激活途径的汇合点 起枢纽作用C3为血清中含量最高的补体成分 C3结构以及活化和降解 factor factor CR1 proteases 四 B因子及其功能 B因子为存在于血清的单链糖蛋白 D因子 Ba 234aa Bb 505aa N C 蛋白酶活性区 C3b C3bBb C3转化酶 五 C5C5为2肽链结构 分别为 链 SS C5转换酶 C5a C5b 过敏毒素 参与攻膜复合体的形成 六 C9 穿孔素 Perforin C9和穿孔素结构类似 均为单链结构 N端以亲水性氨基酸为主 C端均以疏水性氨基酸为主 被活化后形成管状结构的多聚体 由10个以上的单体分子组成 可通过其疏水性的C末端插入细胞膜 导致细胞溶解 N C 凝血酶 亲水区 疏水区 第二节补体系统的激活 补体系统的激活是在某些激活物质的作用下 各补体成分按一定顺序 以连锁的酶促反应方式依次活化 并表现出各种生物学活性的过程 故亦称为补体级联 complementcascade 反应 一 经典激活途径 传统途径 第一途径 1 主要激活物质特异性抗体 IgG或IgM 与抗原结合形成的免疫复合物此外 还能直接结合真菌和反转录病毒2 参与的固有成分C1 C1q C1r C1s C4 AgAb复合物 C1q C1r C1s 活化 C1 形成 3 激活过程 1 识别阶段 C1识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段 2 活化阶段形成具有酶活性的C3转化酶 C4b2b 和C5转化酶 C4b2b3b Ag Ab AgAb复合物 C1qrsC1qrs C4 C4a C4b C2 C4b2 C2a C4b2b C3 C3b C3a C4b2b3b 补体经典激活途径示意图 C5C5b C5a Ca2 Mg2 小结 经典途径的几个特点 1抗原抗体特异结合活化2反应顺序为C1qrs C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C93产生3个转化酶 C1酶 C3转化酶 C5转化酶4产生3个过敏毒素 C3a C4a C5a 二 旁路激活途径 替代途径 第二途径 该途径越过了C1 C4 C2 直接激活C3 1 主要激活物质细菌细胞壁成分即脂多糖 肽聚糖 磷壁酸 酵母多糖等 凝聚的IgA和IgG4 眼镜蛇毒素等 2 参与的固有成分C3 B D P H I等因子 3 激活过程 1 生理情况下C3b和C3转化酶的形成 2 C5转化酶的形成 激活物使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段 为C3b或C3Bb提供保护性微环境 过程 3 补体激活的放大形成C3b正反馈环或称C3b正反馈途径 补体激活的旁路途径示意图 小结 旁路途径的激活几个特点 1天然活化 LPS等多糖类物质可促进其活化 2含有一个C3活化的正反馈调节环路 3产生C3转化酶和C5转化酶4C1 C4和C2不参与 B因子 D因子 P因子参与5机体早期抗感染免疫中起作用 三 MBL途径 甘露糖结合凝集素 mannose bindinglectin MBL 该激活途径与经典途径的激活过程相似 但不依赖抗体 抗原抗体复合物的形成和C1q的参加 1 主要激活物细菌等微生物2 参与的固有成分C4 C2 C3无C1的参与3 激活过程 甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白激酶 四 补体活化的共同终末效应上述三途径均产生C5转化酶 启动补体系统的终末成分 C5 C6 C7 C8 C9 的活化 并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物 membraneattackcomplex MAC 导致靶细胞的溶解 C5转化酶 C5 C6 C7 C8 C9 C5b C5b6 C5b67 C5b6789 MAC C5a 第三节补体活化的调节 一 自身衰变的调节C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活 游离的C4b C3b C5b也易失活 C42复合物中的C2b自行衰变 使其不能持续激活C3 限制了后续补体成分的连锁反应 二 调节因子的作用1 经典途径的调节 C1抑制分子 C1INH 可与活化的C1r和C1s结合 使其失去酶解正常底物的能力 并能有效地解聚与IC结合的C1大分子 抑制经典途径C3转化酶形成 C4结合蛋白 C4bp 与补体受体1 CR1 I因子可裂解C3b C4b 膜辅助蛋白 MCP 促进I因子介导的C4b裂解 衰变加速因子 DAF 可同C2b竞争与C4b的结合 C4bp通过其与C2竞争C4b 抑制C3转化酶的形成 促进I因子对C4b的裂解 有C4bp存在时 I因子可将C4b的a 链完全裂解 CR1具有外源性及内源性活性 既可灭活组装于非自身细胞膜上的C3 C5转化酶 也可灭活自身细胞膜上形成的C3 C5转化酶 2 旁路途径的调节 抑制旁路途径C3转化酶的形成 H I H CR1和DAF均竞争性抑制B因子与C3b结合 阻止C3b与B因子或Bb的结合 从而阻止了替代途径C3bBb的组装 I因子可裂解C3b为无活性的iC3b H因子和MCP可促进I因子对C3b的裂解 促进已形成的C3转化酶解离CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化酶中解离 3 对旁路途径的正性调节 C3b P因子与C3bBb结合后发生构象改变 可使C3bBb半寿期延长10倍 加强C3转化酶裂解C3的作用 3 MAC形成的调节同源限制因子 HRF 也称C8结合蛋白 可干扰C9与C8结合 膜反应性溶解抑制物 MIRL 即CD59 可阻碍C7 C8与C5b6复合物结合 从而抑制MAC形成 这两种调节蛋白可能是抑制MAC形成并保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子 许多细胞表面CR1 MCP DAF CD59S蛋白也称为玻璃连结蛋白 它可与C5b 6 7复合物结合 并防止C5b 6 7插入双脂质层细胞膜 第四节补体系统的生物学作用一 溶菌 溶细胞作用补体系统激活后 通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC 导致靶细胞溶解 在感染早期 主要通过旁路途径和MBL途径 待特异性抗体产生后 主要靠经典途径来完成 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 二 调理作用C3b C4b和iC3b可促进吞噬细胞的吞噬作用靶细胞氨基端 C3b 羧基端吞噬细胞 C3b受体 巨噬细胞 嗜中性粒细胞 三 免疫自稳作用1 清除免疫复合物补体的存在 可减少IC的产生 并能使已生成的IC溶解 发挥自身稳定作用 免疫粘附抗原抗体复合物C3b C4b红细胞 血小板等 形成较大的聚合物 易被吞噬细胞吞噬2 清除凋亡细胞多种补体成分可识别和结合凋亡细胞 促进吞噬 C1q C3b和iC3b等 四 引起炎症反应1 趋化作用 C3a C5a 吸引吞噬细胞向炎症部位移行 聚集的作用 2 过敏毒素作用 C5a C3a C4a 以C5a的作用最强 能增加血管通透性 引起炎症性充血 3 具有激肽样作用的主要是C2a 能使小血管扩张 通透性增强 引起炎症性充血和水肿五 免疫调节 补体成分可与多种免疫细胞相互作用 调节细胞增殖 分化 不同的C3活性片段可选择性作用于不同淋巴细胞亚群 在免疫调节中发挥重要作用 C3可参与捕捉 固定抗原 补体成分可与多种免疫细胞相互作用 调节细胞的增殖分化 补体参与调节多种免疫细胞效应功能 如ADCC作用 杀伤细胞结合C3b后可增强对靶细胞的ADCC作用 第五节补体系统与疾病一 补体的遗传性缺陷1 补体成分的缺陷C3 无C3b产生 化脓性细菌感染 C3缺乏的患者吞噬细胞的吞噬 杀菌作用明显减弱 金黄色葡萄球菌C5 C9 影响MAC的形成 溶菌能力减弱 G 奈瑟菌感染C1 C2 C4 系统性红斑狼疮等自身免疫病2 补体调节分子缺陷C1INH C2a血管神经性水肿常显I因子和H因子 C3大量裂解 反复细菌感染循环IC的清除发生障碍 患者常可伴有肾小球肾炎 膜结合型调节分子 自身细胞被溶解 红细胞特别敏感PNHPX隐性 C