第七章__苯乙胺类肾上腺素药物分析VIP

药物分析 第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 教学目的与要求 掌握典型药物结构与特点 主要理化性质 掌握苯乙胺类药物的含量分析方法以及酮体检查 熟悉苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质 鉴别试验 了解苯乙胺类药物的有关杂质检查 第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 乙胺 含苯环的基团 苯乙胺类 1 苯环常被活泼的酚羟基取代2 具有碱性的脂肪乙胺侧链 易于被氧化 基本结构与性质 第一节结构与性质 Phenethylamine 一 基本结构与性质 瘦肉精 弱碱性 烃胺基侧链 仲胺氮 弱碱性 游离碱难溶于水 易溶于有机溶剂 其盐可溶于水 酚羟基特性 邻苯二酚 或苯酚 结构 与金属离子络合呈色 在空气中或遇光 热易氧化 色泽变深 在碱性溶液中更易变色 光学活性 手性碳原子 具有旋光性 苯环取代基特性 如盐酸克伦特罗芳伯氨基 紫外 红外吸收特性 第一节性质 第二节 鉴别试验Identification 一 与三氯化铁反应 具有酚羟基的本类药物 第二节 鉴别试验Identification 表7 2苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应 第二节 鉴别试验Identification 二 与甲醛 硫酸反应 具有酚羟基的本类药物 请看具体例子 第二节 鉴别试验Identification 与三氯化铁反应 与甲醛 硫酸反应 三 氧化反应 酚羟基 易被碘 过氧化氢 铁氰化钾氧化呈现不同颜色 书上说的是还原性反应 第二节 鉴别试验Identification 第二节 Identification 四 氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中 芳环侧链具有氨基醇结构 可显双缩脲特征反应 盐酸麻黄碱 显蓝紫色 加乙醚 乙醚层显紫红色 水层显蓝色 例 Chp鉴别盐酸麻黄碱取本品10mg 1ml水溶解后 加硫酸铜试液2滴与20 氢氧化钠液1ml 即显蓝紫色 加乙醚1ml振摇 放置 乙醚层显紫红色 水层变为蓝色 五 亚硝基铁氰化钠反应 脂肪族伯胺的Rimini专属反应 二 Identification Rimini反应例子 丙酮中不能含有甲醛 二 Identification 六 UV和IR 三 Detectionofspecificimpurities 一 酮体杂质的检查 生产工艺 酮体氢化还原制得 若氢化不完全则引入酮体杂质 降解产物 肾上腺素红 多聚体 三 Detectionofspecificimpurities 通过UV光谱检测 三 Detectionofspecificimpurities 紫外分光光度法检查酮体的条件及要求 特殊杂质检查 光学纯度检查 ChP2010 手性碳原子 三 Detectionofspecificimpurities 二 有关物质 肾上腺素 HPLC盐酸苯乙双胍 纸色谱法盐酸去氧肾上腺素 TLC其它药物 HPLC 一些方法的特征还是要记住的 四 含量测定 原料药 多采用非水溶液滴定法 也有溴量法和亚硝酸钠法 制剂 UV 比色法 HPLC 四 含量测定 一 非水溶液滴定法 定义 是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法 应用 主要用于测定有机碱及其氢卤素盐 硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量 也用于测定某些有机弱酸的含量 四 Assay 一 非水溶液滴定法 溶剂种类 1 酸性溶剂 有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度 最常用的酸性溶剂是冰醋酸 2 碱性溶剂 有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度 最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺 3 两性溶剂 兼有酸碱两种性能 最常用的是甲醇 4 惰性溶剂 溶剂没有酸碱性 如甲苯 三氯甲烷 丙酮 四 Assay 一 非水溶液滴定法 弱碱性 为什么要应用非水滴定法 这是因为本类药物多为弱碱性 在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃 终点难以观测 常不能获得满意的测定结果 而在非水酸性溶剂中 只要在水溶液中的pKb 10 均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平 相对碱度显著增强 因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定 以高氯酸滴定弱碱为例 在冰醋酸中 弱碱BpKb 10则在水溶液中无法进行滴定 四 Assay 再置换 先反应 相当于 四 Assay 一 非水溶液滴定法 弱碱性 冰醋酸为溶剂醋酸汞消除氢卤酸的干扰若碱性较弱则加醋酐使突跃明显加入醋酐注意防止氨基被乙酰化 所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐 一般方法 四 Assay 一 非水溶液滴定法 弱碱性 适用范围 主要应用于pKb 8的有机碱性药物及其盐的含量测定 条件选用适当的话8 13的弱碱均可采用 对于碱性较弱的药物pKb为8 10时 宜选用冰醋酸 pKb为10 12时 宜选用冰醋酸与醋酐混合溶剂 pKb大于12时 就以醋酐为溶剂 原因 醋酐有利用增加碱性药物的碱性 要注意方法适用范围 四 Assay 一 非水溶液滴定法 弱碱性 酸根影响 在醋酸溶剂中 置换顺序 高氯酸 氢溴酸 硫酸 盐酸 硝酸 磷酸 有机酸 不同的酸对滴定终点的显示有影响 对滴定结果也有影响 细节方面的内容自己多注意 四 Assay 一 非水溶液滴定法 弱碱性 滴定剂的稳定性 挥发性溶剂 结果需要校正 终点指示方法 电位滴定法 指示剂法 其它干扰 指示剂的选用及终点颜色的判断要注意 二 溴量法 四 Assay 原理 药物分子中的苯酚结构 在酸性溶液中酚羟基的邻 对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应 再以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴 根据与药物定量反应消耗的溴滴定液的量 即可计算供试品的含量 二 溴量法 四 Assay 游离溴及碘极易挥散 操作过程中防逸失 不能加入太过量的溴液 以防酚羟基氧化或溴化 一般以过量2 为宜 平行条件作空白 校正操作中溴及碘挥发 二 溴量法 三 亚硝酸钠法 四 Assay 盐酸克伦特罗 芳伯氨基 重氮化 永停滴定法指示终点 四 Assay 四 紫外分光光度法 苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收 Chp2010采用这种方法测定多种紫类药物 如盐酸甲氧明注射液 重酒石酸间羟胺注射液 比色法 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化 偶合反应显色 分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色 然后进行比色测定 Chp2010采用比色法测定盐酸克伦特罗栓和盐酸异丙肾上腺素 四 Assay 四 UV和比色法 五 HPLC 瘦肉精 ChP2010采用HPLC作为盐酸肾上腺素注射液 重酒石酸去甲肾上腺素注射液 盐酸异丙肾上腺素注射液 盐酸多巴胺注射液 硫酸沙丁胺醇注射液 及其片剂 胶囊 缓释片与缓释胶囊 盐酸苯乙双胍片 盐酸氯丙那林片 盐酸麻黄碱注射液与滴鼻液 盐酸氨溴索 及其口服溶液 片剂 胶囊与缓释胶囊 等的含量测定方法 五 体内药物分析 GC MS 动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂 克伦特罗在家畜和人体内吸收好 而且与其它 兴奋剂相比 它的生物利用度高 以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒 又称 瘦肉精 应用GC MS法进行测定 五 体内药物分析 GC MS 人血浆中特布他林的LC MS MS分析特布他林是 2 受体激动剂 临床用于治疗支气管哮喘 喘息性支气管炎 肺气肿等 其血药浓度低 需要用到灵敏的分析检测方法 LC MS MS 总结 结构与性质 易氧化 弱碱性 旋光性鉴别试验 与铁盐的反应 与甲醛硫酸反应 氧化反应 双缩脲反应 脂肪伯胺的Rimini试验含量测定 非水溶液滴定法 溴量法 练习与思考 1 下列苯乙胺类药物中 可与三氯化铁试剂显深绿色 再滴加碳酸氢钠溶液 即变蓝色 然后变成红色的是A 硫酸苯丙胺B 盐酸甲氧明C 盐酸异丙肾上腺素D 盐酸克仑特罗E 盐酸苯乙双胍 练习与思考 2 下列药物中 可显双缩脲反应的是A 盐酸多巴胺B 盐酸麻黄碱C 对氨基苯甲酸D 苯佐卡因E 氧烯洛尔 练习与思考 3 下列药物中 可显Ramini反应的是A 盐酸多巴胺B 氧烯洛尔C 对氨基苯甲酸D 苯佐卡因E 重酒石酸间羟胺 练习与思考 A 与甲醛 硫酸反应显玫瑰红 橙红 深棕红的变化过程B 加碘试液产生明显的红棕色C 与亚硝基铁氰化钠反应D 与硫酸铜和氢氧化钠试液反应即显蓝紫色E 在磷酸盐缓冲液 pH7