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第十八章经皮吸收制剂 第一节概述 经皮传递系统 transdermaldrugdeliverysystems TDDS 又称经皮治疗系统 Transdermeltherapeaticsystems TTS 系指经皮给药的新制剂 该制剂经皮肤敷贴方式给药 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度 并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用 为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单 方便和有效的给药方式 常用的剂型为贴剂 patch 还有软膏剂 硬膏剂 涂剂和气雾剂等 一 TDDS的发展与特点 优点 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应 减少胃肠给药的副作用 延长有效作用时间 减少用药次数 通过改变给药面积调节给药剂量 减少个体差异 且患者可以自主用药 也可以随时停止用药 TDDS的局限性 由于皮肤对药物的吸收率低 只有作用剧烈的药物 即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统 特别是对皮肤具有强烈刺激性 致敏性的药物 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏 否则会引起释放速度的剧烈增加 可能导致严重的后果 二 皮肤的基本生理结构与吸收途径 一 皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次 即角质层 生长表皮 真皮和皮下脂肪组织 角质层和生长表皮合称表皮 epidermis 二 药物在皮肤内的转移 1 透过角质层和表皮进入真皮 扩散到毛细血管 转移到体循环 是药物透过皮肤吸收主要途径 2 通过毛囊 皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 三 经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为四类 一 膜控释型膜控释型TDDS membrane moderatedtypeTDDS 主要由无渗透性背衬层 药物贮库 控释膜 粘胶层和防粘层五部分组成 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜 如聚苯乙烯 聚乙烯 聚酯等制备而成 二 粘胶分散型 粘胶分散型TDDS adhesivedispersiontypeTDDS 的药库层及控释层均由压敏胶组成 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库 均匀涂布在不渗透背衬层上 三 骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中 然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜 与压敏胶层 背衬层 及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS matrix diffusiontypeTDDS 也可以在符合后再行分割 四 微贮库型 微贮库型TDDS microreservoirtypeTDDS 的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点 其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物 如PEG 的水溶液中 在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中 在高且变机械力下 使之形成微小的球形液滴 然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统 将此系统制成一定面积及厚度的药膜 置于粘胶层中心 加防粘层即得 第二节经皮制剂的研究 一 生理因素1 皮肤的水合作用 2 角质层的厚度 3 皮肤的条件 4 皮肤的结合作用与代谢作用 一 影响经皮制剂吸收的因素 二 剂型因素与药物性质 1 药物剂量和药物浓度TDDS首选药物 一般是剂量小 作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物 2 分子大小及脂溶性分子量大于600的物质较难通过角质层 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比 分子量愈大 分子体积愈大 扩散系数愈小 3 pH和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱 它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力 而离子型药物一般不易透过角质层 4 TDDS中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散 其推动力是皮肤两侧的浓度梯度 TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用 5 熔点与热力活度 熔点高的水溶性或亲水性的药物 在角质层的透过速率较低 药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度 其活度在饱和状态下最大 二 TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂 penetrationenhancers 是指能够降低药物通过皮肤的阻力 加速药物穿透皮肤的物质 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激 无药理活性 无过敏性 理化性质稳定 与药物及材料有良好的相容性 无反应性 起效快以及作用时间长 1 表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用 改变皮肤透过性质 非离子型主要增加角质层类脂流动性 刺激性小 透过促进效果也最差 可能是由于临界胶团浓度 CMC 较低 药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关 离子型与皮肤的相互作用较强 但连续应用后会引起红肿 干燥或粗糙化 2 二甲基亚砜 DMSO 1 DMSO吸收促进机理 与皮肤相互作用和对药物增溶 缺点 具有皮肤刺激性和恶臭 2 癸基甲基亚砜 DCMS 用量较少 对极性药物的促进能力大于非极性药物 3 氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物 4 醇类化合物 含有2 5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂 增加药物的溶解度 从而提高极性和非极性药物的经皮透过 5 其他吸收促进剂 挥发油 如薄荷油 桉叶油 松节油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸 三 促进药物经皮吸收的新技术 1 物理学方法 physicalapproach 除去角质层 stripingofstratumcorneum 角质层的水化作用 hydrationofstratumcorneum 离子渗透法 iontophoresis 电致孔法 electroporesis 超声波法 phonophoresis 温热热能法 thermalenergy 无针注射系统 包括无针液体注射器 liquidinjection 无针粉末注射器 powderinjection 脂质类物质的合成 synthesisoflipophilicanalogs 角质层去脂质化 delipidization 化学吸收促进剂的合用 coadministrationofchemicalpermeationenhancer 前体药物的合成 synthesisofprodrugs 2 化学方法 chemicalapproach 3 生化学方法 biochemicalapproach 生物转化前体药物的合成 synthesisofbioconvertibleprodrugs 皮肤代谢抑制剂的合用 coadministrationofmethabolisminhibitor 三 离子导入技术 iontophoresis 离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜 进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法 Anode Cathode A1 D A2 H Cl Na Blood Skin indifferentsite Buffer Drugformulation Releaseiscontrolledby 1 ionizationofdrug 2 rateofmigrationtooppositeelectrode CANVARYVIACURRENTMANIPULATION Constantcurrentgenerator Skin applicationsite 离子导入技术示意图 影响离子导入有效性的因素 1 药物的解离性质 2 药物的浓度 3 介质的pH值 4 电流 5 离子电极 二 超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收 首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中 超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种 1 超声波改变皮肤角质层结构在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞 2 通过皮肤的附属器产生药物的传递透过 convectivetransport 通道在超声波的放射压和超微束 microstreaming 作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞 影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素 1 超声波的波长 一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz 250kHz范围 2 超声波的输出功率 3 药物的理化性质 三 无针头注射系统 无针头注射系统分为无针头溶液注射系统和无针粉末注射系统两种 1 无针头溶液注射器 2 无针粉末注射器 PowderJact 四 经皮吸收制剂的研究内容 一 经皮吸收制剂的处方研究步骤1 根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析 2 建立药物的分析方法进行方法学研究 3 设计经皮给药系统 了解药物的经皮透过率 测定体外药物的透过率与时滞 4 进行药动学研究 5 进行临床研究 二 药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率 吸收速度 J dQ dt J dQ dt ACsPsc ACsKD h式中 Cs 基质中药物的浓度 Psc 角质层中药物的透过系数 A 透过有效面积 K 角质层与基质间的分配系数 D 角质层中药物的扩散系数 h 角质层厚度 通常其透过速率一定 属于零级反应过程 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间 lagtime tlag h2 6D通常药物的滞留时间在一小时以内 三 经皮吸收的药动学解析经皮吸收主要是以扩散过程为基础 其实验结果的分析基本上采用扩散模型 药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程 采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析 扩散池由供给室 donorcell 和接收室 receptorcell 组成 在两室之间可夹持皮肤样品 TDDS或其他膜材料 在扩散室一般装入药物或其裁体 接收室填装接收介质 常用的扩散池有直立式和卧式两种 四 体外经皮吸收的研究 1 透皮扩散池 2 扩散液和接收液 1 扩散液 对于难溶性药物 一般选择其饱和水溶液 对溶解度较大的药物 应保证扩散液浓度大于接收液浓度 至少10倍以上 2 接收液 最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液 在接收液中药物的溶解性能小 可选用不同浓度的PEG400 乙醇 甲醇 异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等 3 皮肤的种类和皮肤的分离技术大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤 毛孔密度高 药物透过较人皮肤容易 必须注意不损伤角质层 第三节经皮吸收制剂的制备 一 膜材的加工和改性1 膜材的加工方法 1 涂膜法 2 热熔法 挤出法 压延法 2 膜材的改性 1 溶蚀法 2 拉伸法 单轴取向 双轴取向 二 制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法 主要有三种类型 1 涂膜复合工艺 2 充填热合工艺 3 骨架粘合工艺 44 45 46 三 经皮给药系统高分子材料 一 膜聚合物与骨架聚合物1 乙烯 醋酸乙烯共聚物 ethylenevilnylacetatecopolymer EVA 可用于热熔法或溶剂法制备膜材 无毒 柔性好 有良好的相容性 性质稳定 但耐油性差 2 聚氯乙烯 polyvinylchloride PVC 热塑性塑料 在一般有机溶剂中不溶 化学性质稳定 机械性能强 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30 70 的增塑剂 称为软聚氯乙烯 3 聚丙烯 polypropylene PP PP薄膜具有优良的透明性 强度和耐热性 吸水性很低 可耐受100 以上煮沸灭菌 4 聚乙烯 polyethylene PE 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能 安全无毒 有很好的防水性但气密性较差 较厚的薄膜可耐受90 以下热水 5 聚对苯二甲酸乙二醇酯 polyethyleneterephthalate PET 具有优良的机械性能 耐酸碱和多种有机溶剂 吸水性低 具有较高的熔点和玻璃化温度 化学性能稳定 二 压敏胶压敏胶 pressuresensitiveadhesive PSA 是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激 不致敏 与药物相容和具有防水性能等要求 二 压敏胶 1 聚异丁烯 PIB 类压敏胶2 丙烯酸型压敏胶3 硅橡胶压敏胶 三 背衬材料 防粘材料与药库材料 1 背衬材料常用多层复合铝箔 即由铝箔 聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜 还有PET 高密度PE 聚苯乙烯等 2 防粘材料常用聚乙烯 聚苯乙烯 聚丙烯 聚四氟乙烯 聚碳酸酯等高分子膜材 3 药库材料药库材料很多 较常用的有卡波沫 HPMC PVA等 四 经皮吸收制剂的质量控制 一 经皮吸收制剂释放度测定法TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分 1 体外评价主要包括含量测定 体外释放度检查 体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等 释放度测定方法在各国药典均有规定 鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂 所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件 2 体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究 粘性是TDDS制剂的重要性质之一 1 粘附力 adhesivestrength 的测定粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力 通常采用测定剥离力的方法 一般使用剥离角度为180 即PSTC 1法 PSTC pressure sensitivetapecouncil 180 剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态 同时容易得到重现性良好的结果 二 其他一些质量控制 2 快粘力 tackingstrength 的测定系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力 TDDS系统在应用时靠的是手指压力 因此快粘力是很重要的性质 测定快粘力的方法有多种 1 拇指试验 thumbtacktest 2