肺癌免疫靶向治疗

肺癌的免疫靶向治疗 病例引发思考 需求引领潮流 男性 72岁 因 确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛 腹胀10天 于2015年1月16日入院既往治疗经过 2014年3月起予紫杉醇 卡铂化疗3个周期 2014年10月起予希罗达口服d1 14 2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次 经过上述治疗后 肿瘤爆发性进展 治疗策略探讨 手术 化疗 PS 3 放疗 放疗后病变进展 分子靶向治疗 颈部淋巴结转移灶EGFR ALK KRAS均为野生型 免疫靶向治疗 什么是免疫靶向治疗 免疫靶向疗法 即免疫检查点疗法 是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应 进而达到抗肿瘤的目的 是继手术 放疗 化疗 分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法 肿瘤免疫靶向治疗的靶点 詹姆斯 阿利森 法国 CTLA 41987年发现 本庶佑教授 日本 PD 11992年发现 邓列明教授 中国 PD L11999年发现 免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制 T细胞和抗原提呈细胞 APCs 受体和配体相互作用 调控T细胞对抗原的反应 抗CTLA 4单抗 疗效有待进一步观察和研究 抗PD 1 抗PD L1 抗PD 1 PD L1作用机制 Anti PD L1 Anti PD1 PD 1 PD 1 B7 1 X PD L1 PD L2 Tumourcell PD L1 X B7 1 Macrophage PD 1 PD 1 B7 1 X PD L1 PD L2 Tumourcell PD L1 X B7 1 Macrophage 阻断了PD L2 PD 1作用 影响免疫稳态 可能增加自身免疫反应风险 抗PD L1可以阻断肿瘤细胞与PD 1及B7 1之间的共抑制信号 避免T细胞活性的下降 1 Chen etal 2012 2 Paterson etal 20113 Yang etal 2011 4 Brahmer etal 2012 保留PD L2 PD 1作用 减少对免疫稳态的影响 可以防止自身免疫反应的发生 特别是在肺 抗PD 1阻断肿瘤细胞核PD 1之间的共抑制信好 保留肿瘤细胞核B7 1之间的作用 PD 1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究 CheckMate017 ASCO2015 Abstract8009 研究设计 首要终点 OS 预设一次中期分析 中期分析OS边界为p 0 03 次要终点 ORR PFS 安全性 QoL PD L1表达与疗效的关系 ASCO2015 Abs 8009 主要终点 ASCO2015 Abs 8009 ASCO2015 Abs 8009 次要终点 ASCO2015 Abs 8009 次要终点 缓解特征 ASCO2015 Abs 8009 症状缓解 ASCO2015 Abs 8009 治疗相关的选择性不良事件 ASCO2015 Abs 8009 CheckMate017研究结论 晚期鳞状NSCLC二线治疗 Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组ORR 20 vs9 p 0 0083 1 yrPFS 21 vs6 4 mPFS 3 5vs2 8个月 HR0 62 p 0 0004 Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势 这一点与既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准 用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLC ASCO2015 Abs 8009 PD 1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的 期随机研究 CheckMate057 2015ASCO abstractLBA109 CheckMate057研究设计 NCT01673867 患者根据既往维持治疗和治疗线数分层 二线vs三线 PD L1表达利用Dako BMS自动化IHC分析14 15 a维持治疗包括培美曲塞 贝伐单抗 或厄洛替尼 b由研究者评估的RECISTv1 1标准 主要终点OS ORR 71例 24 接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益 不包括最佳总体缓解 atwo sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest b包括所有有效者 Nivolumab n 56 多西他赛 n 36 持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前 代表审查过的值 PFS 没有疗效的患者 恶化很快有效的患者 起效慢 持续时间长 安全性分析 CheckMate057研究结论 Nivolumab是第一个证实在晚期non SQNSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD 1抑制剂 死亡风险降低27 HR 0 73 P 0 0015 Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR 19 vs 12 p 0 0246 Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似 Checkmate012I期临床试验结果 PD L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二 三线治疗NSCLC的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的 期临床研究 POPLAR 2015ASCO abstract8010 PD L1抑制剂MPDL3280A药物POPLAR研究设计 转移性或局部晚期NSCLC 2L 3L 既往一种含铂化疗方案进展N 287 分层因素PD L1IC表达 0vs1vs2vs3 病理类型 鳞癌vs非鳞癌 既往化疗线数 1vs2 R1 1 MPDL3280A1200mgivq3w直到临床获益终止 多西他赛75mg m2ivq3w直到疾病进展 主要研究终点 在PD L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点 在PD L1选择人群和ITT人群的PFS ORR和DOR评估安全性 中期分析基于153例患者至少随访10个月 POPLAR AllPatientEfficacyITTinterimOS N 287 POPLAR PD L1ExpressionSubgroupsTC1 2 3orIC1 2 3interimOS n 195 PresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeeting PD L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性 2015ASCOabstract8032 研究设计 筛选 12个月的治疗周期MEDI4736ivQ2w 0 1 0 3 1 3 10mg kg Q3w 15mg kg 随访 Day 28 1 1 疾病进展 疾病进展后 在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗 主要终点 安全性和耐受性抗肿瘤活性探索终点 收集组织和血浆标本肿瘤的PD L1表达状态 PD L1检测方法 IHC SP263 诊断检测 25例患者在治疗前后CD8 TIL的配对分析 CD28检测方法 IHC SP57 检测 关键入组标准 组织学 细胞学证实NSCLCECOGPS0 1允许既往接受过抗CTLA 4治疗关键排除标准 自身免疫疾病既往发生严重的免疫相关性不良事件既往接受过抗PD 1和抗PD L1治疗 研究结果 48 患者出现药物相关AEs 其中最常见的为 乏力 14 食欲下降 9 恶心 8 6 患者出现 3级药物相关AEs2 患者因药物相关Aes中止试验1 2例 患者出现1 2级肺炎 研究结果 肿瘤自基线的最佳缓解情况根据PD L1表达状态 25 临界值定性分析 研究结论 MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性 药物相关不良事件50 3 4级不良事件8 导致治疗中断的不良事件5 未发生任何级别的药物相关性肠炎 未发生3 4级药物相关性肺炎 未发生药物导致的死亡事件MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性 DCR为42 ORR为16 MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8 增高相关 Pembrolizumab AntiPD 1 联合lpilimumab AntiCTLA 4 用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究 KEYNOTE 021队列D ASCO2015 Abs 8011 研究背景 互补的作用机制CTLA 4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段 增加抗原提呈PD 1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性临床研究发现 Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌中疗效显著 且安全性可控 NEJM ASCO2015 Abs 8011 AntiPD 1 AntiCTLA4联合治疗的原理 KEYNOTE 021队列D ASCO2015 Abs 8011 入组标准 18 75岁 组织学验证的晚期或转移性NSCLC 既往 1个治疗方案 包括 1个含铂化疗 ECOGPS0或1 1个可测量病灶 任何PD L1状态 任何EGFR及ALK状态 既往未接受抗PD 1 抗PD L1或抗CTLA 4治疗 无自身免疫性疾病 无需要类固醇治疗的间质性肺病 3 3剂量爬坡设计 如果6例患者中 1例出现DLT 则招募12患者推荐下一阶段剂量 如果3例患者或6例患者中 2例出现DLT 则终止探索 研究终点 首要终点 前3周的DLT发生率 次要终点 总体安全性和耐受性ORR Pembrolizumab与lpilimumab的剂量 初始协议规定剂量水平0 Pembro10mg kgQ3W lpi1mg kgQ3W剂量水平1 Pembro10mg kgQ3W lpi3mg kgQ3W剂量水平 1 Pembro10mg kgQ3W lpi0 3mg kgQ3W剂量水平 2 Pembro2mg kgQ3W lpi1mg kgQ3W最新数据显示 Nivo1mg kg Ipi3mg kgQ3W用于晚期NSCLC24 49 例患者出现治疗相关的3级毒性 3例治疗相关死亡因此修改研究协议 之后的患者采用剂量水平 2进行治疗 ASCO2015 Abs 8011 剂量及DLT总结 修改方案前3例患者采用Pembro10mg kgQ3W lpi1mg kgQ3W 无DLT3例患者采用Pembro10mg kgQ3W lpi3mg kgQ3W 无DLT修改方案后12例患者采用Pembro2mg kgQ3W lpi1mg kgQ3W 无DLT ASCO2015 Abs 8011 治疗暴露 ASCO2015 Abs 8011 3例患者发生的治疗相关不良事件 无治疗相关4级不良事件或死亡发生3例3级不良事件 肾上腺功能不全 药物性皮疹 斑状丘疹2例患者由于治疗相关的不良事件 终止治疗分别在Pembro10mg kgQ3W lpi3mg kg和Pembro2mg kgQ3W lpi1mg kg组 ASCO2015 Abs 8011 特别关注的不良事件 任何发生频率 ASCO2015 Abs 8011 ORR RECISTv1 1 研究者评估 ASCO2015 Abs 8011 肿瘤变化 ASCO2015 Abs 8011 治疗暴露与缓解时间 ASCO2015 Abs 8011 研究结论 Pembrolizumab2mg kgQ3W Pembrolizumab1mg kg 对于既往接受过治疗的晚期NSCLC 安全性可控无DLT17 治疗相关的3 4级不良事件无治疗相关性死亡2例患者由于治疗相关的不良事件 终止治疗初步证据显示 联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果1例患者CR ORR39 至数据截止时 所有肿瘤缓解患者仍持续有效低剂量Pembrolizumab并未发现影响疗效联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者 ASCO2015 Abs 8011 PD L1抗体MEDI4736联合CTLA 4抗体tremelimumab治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 研究设计 正在进行中的Ib期剂量递增和剂量扩增研究 NCT02000947 非随机 多中心 开放研究MEDI4736 3 10 15 或20mg kgq4W 10mg kgq2W 和tremelimumab 1 3 或10mg kgq4W共6个剂量 之后q12W共12个剂量 一共治疗12个月随访期间发生PD进展允许再次治疗研究终点 主要研究终点 最大耐受剂量 MTD 安全性和耐受性 次要研究终点 抗肿瘤活性 药代动力学 PK 和免疫原性探索性研究终点 探索与临床疗效相关的biomarkers主要入排标准 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 试验结果 人口统计学 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 截止到2015年4月15日 共入组102例受试者 接受MEDI4736联合tremelimumab治疗 总体安全性数据T1组AE发生率最低 之后随剂量递增而增加 表3 102例受试者中 20例患者 20 因治疗相关AE而中断治疗 表4 中断治疗的原因 结肠炎 7 肺炎 5 腹泻 3 AST增加 2 ALT增加 1 关节痛 1 胰腺炎 1 和败血症 1 2例患者发生治疗相关死亡 1例死于药物治疗相关重症肌无力的合并症 M10 q4W T1 1例发生神经肌肉疾病 M20q4WT3 在M20 T1剂量组 1例患者因为败血症中断治疗 未出现治疗相关死亡 试验结果 安全性数据小结1 2 治疗相关AE所有剂量组中最常见的治疗相关AE 任何级别 腹泻 27 疲乏 23 瘙痒 15 淀粉酶升高 15 皮疹 13 和结肠炎 12 表5 2例受试者发生3 4度治疗相关AE 结肠炎 9 腹泻 8 脂肪酶升高 6 AST升高 4 肺炎 4 ALT升高 3 谷氨酰转移酶增加 3 淀粉酶升高 2 贫血 2 所有的T1组腹泻 结肠炎和AST ALT增加的发生率最低 且T1联合组未发生肺炎 试验结果 安全性数据小结2 2 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 临床疗效所有的q4w剂量组 除了最低剂量组 均观察到持续性的临床疗效 PD L1 和PD L1 组均观察到疗效 所有剂量组 ORR27 95 CI17 40 PD L1 患者ORR33 95 CI13 59 vsPD L1 患者ORR27 95 CI13 46 目前M20 T1剂量组缓解率最高 目前在T1以上的剂量组 观察不到tremelimumab剂量 给药频率等与药效的明确关系 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 试验结果 疗效数据小结1 2 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 试验结果 疗效数据小结2 2 AntoniaSJ et al 2015ASCO PosterDiscussionSession 3014 试验结果 药代动力学 PK 和biomarkers 结论 MEDI473620mgq4w和tremelimumab1mg kg M20T1q4w 被选为后续III期试验的推荐方案 原因如下 最大化PD L1的抑制效应 AE可管理 兼顾了tremelimumab的生物活性剂量 特别是针对PD L1 的肿瘤 T1以上剂量组未增加疗效反而引起较高的AE 总体上 AE是可管理的 在标准治疗后是可逆的 T1组AE发生频率最低 且AE随tremelimumab剂量递增而明显升高 M20T1q4w组18例患者中有4例 22 发生3 4度AE 最常见AE 2 18 11 为腹泻 瘙痒 皮疹和AST ALT升高 17 3 18 患者使用皮质类固醇激素 6 1 18 患者因药物相关AE而