第十一章镇静催眠药.ppt

第十一章镇静催眠药 Sedative hypnotics 胡丽芳副教授Email hulifang Office 402号楼神经科学研究所2511室 失眠 Insomnia 概述 镇静催眠药的概念 sedative hypnotics 常用镇静催眠药 能够引起镇静和近似生理催眠的药物 对中枢神经系统具有普遍的抑制作用 巴比妥类苯二氮卓类 BDZs 其它 引起近似生理性睡眠的药物称为催眠药 小剂量使用时使患者处于安静或思睡状态的称为镇静药两者无本质区别 小剂量镇静 中等剂量催眠 大剂量深度抑制 麻醉 过量死亡 睡眠时相 1 非快动眼睡眠 Non Rapideyemovements NREMS NREMS 1 2 3 4期3 4期合称为漫波睡眠 slowwavesleep SWS SWS 夜惊 夜游 2 快动眼睡眠 Rapideyemovements REMS 梦境多发生在REMS时相中 1 在一昼夜睡眠中 两个睡眠时相交替4 5次慢波 与肌肉组织休整 恢复体力活动疲劳有关 快波 与神经系统发育 记忆功能 恢复脑力活动疲劳2 目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠 以致影响记忆和学习 巴比妥类 缩短REMS和SWS 长期应用停药后REMS反跳延长 引起病态焦虑 激惹易怒 多梦 惊恐 呼吸 循环系统反应导致停药困难 苯二氮卓类延长NREMS的第2期 缩短SWS 第一节苯二氮卓类 Benzodiazepines 化学结构 基本的化学结构 1 4 苯并二氮卓对基本结构的不同侧链和基团进行改造 取代可获得不同的衍生物 R7 分类 长效类 T1 2 20h 地西泮 diazepam 安定 氟西泮 flurazepam 氯氮卓 chlordiazepoxide 利眠宁 中效类 T1 25 15h 硝西泮 nitrazepam 艾司唑仑 舒乐安定 短效类 T1 2 6h 三唑仑 triazolam 奥沙西泮 oxazepam 药理作用及临床应用 1 抗焦虑作用sedation 地西泮 焦虑症表现 紧张 忧虑 不安 激动 失眠及植物性神经症状 出汗 心血管反应等 抗焦虑特点 作用发生快而确实 选择性高 小剂量作用于边缘系统 临床应用 抗焦虑首选药麻醉前给药 缓解恐惧 减少用量 可产生暂时记忆缺失 对术中不良刺激不复记忆 内镜检查前给药 特点 作用迅速 诱导入睡和延长睡眠时间 对REMS影响小 停药反跳延长轻 停药困难少 NREMS2期延长 4期缩短 减少夜惊或夜游症 产生耐受性 依赖性慢 安全范围大 2 镇静催眠作用hypnosis 应用 较接近生理性睡眠 优于巴比妥类镇静催眠首选 3 抗惊厥 抗癫痫作用 抗癫痫 地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药硝西泮 氯硝西泮主要用于癫痫小发作 惊厥 中枢过度兴奋表现 全身骨骼肌不自主的强烈收缩 癫痫 脑病灶异常放电扩散表现 意识丧失 抽搐 无意识动作 神经异常等 作用 有较强的肌松作用和降低肌张力作用 但不影响正常活动 应用 用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛 机制 抑制脊髓多突触反射 抑制中间神经元的传递 引起肌松作用 4 中枢性骨骼肌松驰 作用机制 主要是通过增强中枢GABA抑制性递质的作用来实现的 GABA受体 5个结合位点 GABA BZD 巴比妥类 印防己毒素 和乙醇等 GABAA受体 GABA结合位点BZ受体 BZ的位点 大脑皮质 边缘系统和中脑 脑干和脊髓 GABA 中枢抑制 药物作用结果 苯二氮卓类药 苯二氮卓受体 作用机制小结 促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl 通道开放的频率 增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应 体内过程 1 吸收 口服吸收良好 肌内注射 吸收缓慢且不规则 欲快速显效时 需静脉注射 不同药物之间吸收速率存在差异 2 分布 血浆蛋白结合率高 安定达99 脑组织中浓度较高 可蓄积于脂肪组织和肌组织中 3 代谢 1 主要在肝药酶作用下进行生物转化 2 多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性 其半衰期更长 连续应用应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积 4 排泄 与葡萄糖醛酸结合失活 经肾排除 体内过程 氯氮卓 去甲氯氮卓 地莫西泮 地西泮 去甲地西泮 奥沙西泮 三唑仑 羟乙基 氟西泮 氟西泮 去烷基氟西泮 结合物 羟代谢物 肾排泄 奥沙西泮 oxazepam 半衰期为5 15h 排除较快 蓄积少 多用于治疗急性焦虑症或老年焦虑劳拉西泮 lorazepam 为中短半衰期的药物 目前主要用于急性焦虑症或惊恐性障碍 panicdisorder 显效较快 艾司唑仑 estazolam 即舒乐安定 用于入睡困难或睡眠中断者 三唑仑 triazolam 或米达唑仑 midazolam 两者均为超短半衰期的BZD 当前用于治疗入睡困难者 氟西泮 flurazepam 可延长睡眠时数并减少睡眠中断 氯硝西泮 以控制激动为主的BZD口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安或焦虑症时的惊恐发作 口服1 2mg 次 bid或tid 或肌注2mg 氯硝安定小剂量口服 1 2mg bid或tid 可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作 不良反应 治疗量 可出现头晕 嗜睡 乏力 影响技巧性操作 过量 共济失调 语言不清 昏迷 呼吸抑制等 长期用或滥用 耐受性 依赖性 与其他中枢抑制药合用增强毒性 饮酒 吗啡 抗惊厥药等加重中毒 一般不会危机生命 但对老年人 应用地西泮期间过量饮酒 也可致死 初次静注0 1 0 2mg 一直到清醒 再以静脉滴注维持 维持量0 1 0 4mg h 急性中毒解救药物 氟马西尼 安易醒 中毒解救机制 是苯二氮卓结合位点的拮抗药 无效 巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒 第二节巴比妥类 Barbiturates 传统的镇静催眠药 但耐受性与依赖性均较BZ类严重 安全性又较小 作为镇静催眠药已被BZ取代 属中枢非特异性药 对中枢产生普遍性抑制 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物 1 如在C5位上加上苯环则可产生抗惊厥作用和抗癫痫作用如 苯巴比妥2 侧链长 有分支或不饱和键 作用强而时间短如 异戊巴比妥 司可巴比妥3 如果2位上0被S取代 对中枢的抑制作用更快 时间更短 作用更强如 硫喷妥钠 构效关系 常用药物长效类 6 8h 苯巴比妥中效类 3 6h 戊巴比妥 异戊巴比妥短效类 2 3h 司可巴比妥超短效类 0 25h 硫喷妥钠 药理作用及作用机制 1 镇静催眠作用1 小剂量巴比妥类药物可引起安静 缓解焦虑 不安的状态 中剂量催眠 2 缩短入睡时间 减少觉醒次数 延长慢波睡眠时间 相对缩短快波睡眠 改变正常的睡眠时相 久用停药 REMS时相可 反跳性 延长 伴多梦 睡眠障碍 3 缺点 戒断症状 诱导肝药酶活性 不良反应多 2 抗惊厥 抗癫痫大剂量时有抗惊厥作用 用于小儿高热 破伤风 子痫 脑膜炎 脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥 苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态3 麻醉和麻醉前给药硫喷妥钠可用做静脉麻醉 诱导麻醉 抗惊厥苯巴比妥或戊巴比妥可作为麻醉前给药 以消除患者手术前的精神紧张 4 增强中枢抑制药的作用加强解热镇痛药的镇痛作用 中枢抑制作用 剂量 效应 镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 DrugA barbituratesandalcohols DrugB benzodiazepines 1 对中枢产生普遍性抑制 2 随着剂量增加 中枢抑制加强 镇静 催眠 麻醉 抗惊厥 麻痹死亡 3 明显抑制REMS 停药反跳 停药困难 4 肝药酶诱导 与其他药物相互作用 5 安全范围小 久用可成瘾 作用特点 作用机制 增强GABA介导的Cl 内流 使Cl 通道开放时间延长 与苯二氮卓类的不同 可能还涉及减弱或阻断谷氨酸作用于AMPA受体后去极化导致的兴奋性反应 体内过程 各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性成正比 药物相互作用 肝药酶诱导剂 加速自身代谢产生耐受 加快其它药物的代谢使药效降低 如肾上腺皮质激素 双香豆素 地高辛等 不良反应 催眠量 后遗效应 宿醉 hangover 依赖性长期连续服用抑制呼吸中枢抑制程度与剂量成正比耐受性 肝药酶诱导作用 加速自身代谢产生耐受 加快其它药物的代谢使药效降低过敏反应 严重者可产生剥脱性皮炎 中毒表现 直接死因 解救维持血压和呼吸 应用药物 深度昏迷 高度呼吸抑制 血压下降 体温降低 休克及肾功能衰竭 深度呼吸抑制 吸氧 进行人工呼吸 呼吸机维持 气管切开 中毒及解救 中枢兴奋药 回苏灵 贝美格等 洗胃 导泄 碱化尿液 尿液pH对苯巴比妥的排泄影响大 第三节其它镇静催眠药 水合氯醛 chloralhydrate 口服易吸收 一般于15分钟起效 维持6 8小时 催眠作用快速可靠 可引起接近正常的生理睡眠 不缩短快波睡眠时相 无后遗作用 催眠机理可能与巴比妥类相似 粘膜刺激性大 稀释后使用 10 溶液口服 用于 1 催眠 特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠 2 抗惊厥 破伤风 子痫 小儿高热等惊厥 丁螺环酮 buspirone 非BZD药物的首创药 通过激动脑内5 HT1A受体作用于抑制性前膜自身受体来改变焦虑情绪 丁螺环酮属于全新类型的抗焦虑药 它不产生镇静作用 无肌松作用 长期使用也无戒断症状 起效徐缓 需数周才能发挥作用 不如BZD那么快速 但长期应用无成瘾性 仅可发生短暂恶心 头昏或不安等不良反应 作用机制 作用于GABA 受体 l 通道复合物中不同于 的结合位点 特点 入睡快 延长睡眠时间 明显增加深睡眠 睡眠质量高 醒后舒适 停药后无 反跳 现象 唑吡坦 zolpidem 思诺思 褪黑素 melatonin 松果体分泌的主要激素适应症 睡眠节律障碍 国内临床用于失眠症治疗