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绍兴文理学院课程教学模式改革 生物化学课程教学模式改革问题与案例负责人：刘丽华二一二年二月 第一章 蛋白质的结构与功能问题与知识链接：分子病的概念与蛋白质的结构假奶粉事件、毒奶粉事件的原因与蛋白质含量的关系知识拓展三聚氰胺（Melamine）（化学式：C3H6N6），俗称密胺、蛋白精，是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，IUPAC命名为“1,3,5-三嗪-2,4,6-三氨基”，常被用作化工原料。三聚氰胺性状为纯白色单斜晶体，几乎无味，微溶于水，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等，对身体有害。食品工业中常用凯氏定氮法测定食品中的氮，从而推算食品中蛋白质的含量。由于三聚氰胺分子中含有6个非蛋白氮，当三聚氰胺被掺入食品时，待测样品可被测得较高的氮含量，从而推算出较高的蛋白质含量。三聚氰胺进入人体后，发生取代反应(水解)，生成三聚氰酸，三聚氰酸和三聚氰胺形成大的网状结构，造成结石。2008年在我国发生的“三鹿奶粉中毒事件”就是利用上述原理，用非蛋白氮冒充蛋白氮，以增加奶粉中蛋白质的被测含量，造成大量婴幼儿发生肾结石。遗传病与先天性疾病的概念区别讨论：蛋白质变性的应用案例： 案例2-1患者，女性，16岁。因发热、间歇性上下肢关节疼痛3月余就诊。体格检查：体温38.5，贫血貌，轻度黄疸，肝、脾略肿大。实验室检查：血红蛋白80g/L，血细胞比容9.5%，红细胞总数31014/L，白细胞总数6109/L，白细胞分类正常。网织红细胞计数0.12；血清铁21mol/L，次亚硫酸氢钠试验阳性；Hb电泳产生一条带，所带正电荷较正常HbA多，与HbS同一部位。红细胞形态：镰型。患者呈现明显的贫血症状（红细胞缺乏）、严重感染以及重要器官损伤。诊断：镰状红细胞贫血。问题讨论1镰状红细胞贫血患者的细胞学特征是什么？2HbS与HbA的一级结构有什么区别？3HbS结构的变化对其功能有什么影响？案例2-2患者，男性，42岁。因进行性痴呆、间歇性肌阵挛发作半年入院。体格检查：反应迟钝，言语较少，理解力差，计算力下降；腱反射亢进，肌力3级，水平眼震，闭目难立征阳性。实验室检查：脑脊液(CSF)蛋白0.6g/L；脑电图示弥漫性异常；头颅磁共振(MRI)提示：脑萎缩。入院后经氯硝安定，巴氯芬(baclofen)治疗，肌阵挛有所减轻，但痴呆症状无明显好转，且语言障碍加剧，一月后患者出现昏迷，半年后死亡。经家属同意对死者进行尸检，行脑组织切片后，发现空泡、淀粉样斑块，胶质细胞增生，神经细胞丢失；免疫组织化学染色检查PrPsc阳性，确诊为克雅病(CreutzfeldJakob disease, CJD)。问题讨论1克雅病是由什么原因引起的？2朊蛋白变构以后有什么特征？3朊蛋白的变化对其功能有什么影响？第二章 核酸的化学问题与知识链接：基因中心法则信号转导分子杂交与探针技术的原理应用亲子鉴定病毒性肝炎的诊断方法案例：案例2-1患儿，女性，1岁8个月，出生后20天右下睑出现片状红斑，4个月时颜面出现多数浮肿性红斑，起水疱，破溃，结痂。眼流泪，分泌物增多。5个月时面部、肩部、前臂伸侧出现多数黑褐色斑点。患儿经常被其父母抱到户外晒太阳，以防得佝偻病。而面部及前臂皮肤暴露部分斑块扩大，近10天上述症状进行性加重。家族史：患儿家族其他人无相同疾病。体检：患儿体温、呼吸、一般情况尚可，发育与同龄儿童相仿，未发现明显的耳、眼及神经系统症状。皮肤干燥。面、肩、前臂皮肤日光暴露部分可见深浅不一的黑褐色斑片及色素脱失斑，伴毛细血管扩张，无萎缩性瘢痕。下唇可见少数米粒大小黑斑。临床初步诊断：着色性干皮病（XP）？问题讨论：1如何确诊着色性干皮病，实验室还需做哪些检查？2着色性干皮病的发病机制及治疗原则。XP是一种常染色体隐性遗传病。尽管家族中其他人无相同疾病，首先追问家族史，得知患儿父母在上五代前有血缘关系。通过采集患儿及其父母亲和一些亲属血样共10份，检测着色性干皮病家系中XPA、XPB、XPC、XPF、XPG等基因是否突变。实验室通过DNA测序及限制性片段长度多态性(RFLP)分析，结果证实其父母皆为杂合子。患儿XPA基因发生了C631T631的点突变。患儿被确诊为着色性干皮病。患儿经常于户外晒太阳，皮肤日光暴露部分因紫外线照射而易诱发细胞内DNA链的嘧啶二聚体形成。但患儿因XPA基因突变导致其机体DNA切除修复系统缺陷，因而不能切除嘧啶二聚体造成的DNA损伤，故其皮肤和眼对于日光敏感，易发生色素沉着或脱失、萎缩、甚至癌变。XP发生的分子机制源于碱基错配所致。患儿XPA基因第5外显子上发生C631T631的碱基转换，使第211位氨基酸由精氨酸突变为终止密码子，导致XPA基因编码XPA蛋白提前终止，在C端缺失了63个氨基酸，从而丧失了XPA蛋白的功能。XPA蛋白的功能参与DNA的切除修复，XPA基因突变致使XPA蛋白功能缺陷时，直接导致细胞内DNA损伤的修复障碍，临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。目前对于XP的治疗尚无有效方法，主要对症方法缓解病情：如避免紫外线照射，避免肿瘤致病因子刺激，对皮肤癌变和眼疾可利用手术对症治疗；因核酸内切酶异常可采用T4内切酶治疗。第三章 酶问题与知识链接：酶与医学的关系讨论：同工酶的临床应用：同工酶广泛存在于生物界。其生理及临床意义在于：在代谢调节上起着重要的作用；同工酶的存在能满足某些组织或某一发育阶段代谢转换的特殊需要，提供了对不同组织和不同发育阶段代谢转换的独特调节方式，用于解释发育过程中阶段特有的代谢特征；同工酶谱的改变有助于对疾病的诊断；同工酶可以作为遗传标，已广泛用于遗传分析的研究，农业上同工酶分析法已用于优势杂交组织的预测。吃馒头时多嚼一会儿，就会感到甜味？医生常用多酶片给病人治疗消化不良的依据是什么？磺胺类药物作用的原理？案例： 案例3-1 患者，女性， 45 岁，因与家人争吵自服敌百虫约100ml。服毒后自觉头晕、恶心，并伴有呕吐，呕吐物有刺鼻农药味。服药后家属即发现，立即到当地医院就诊，洗胃10,000ml后，予阿托品5ml静推，解磷定2g肌注后，病情无好转。渐出现神志不清，呼之不应，刺激反应差，于凌晨服药后5小时转入某医学院附属医院。经辅助检查诊断为有机磷中毒，立即予以催吐洗胃，硫酸镁导泻，阿托品、解磷定静注，反复给药补液、利尿等对症支持治疗。问题讨论：1有机磷中毒的生化机制是什么？ 2有机磷化合物对酶的抑制作用属于哪种类型？有何特点？3解磷定解毒的生化机制是什么？4. 催吐洗胃，硫酸镁导泻，阿托品、解磷定静注，反复给药补液、利尿等对症治疗的根据是什么？案例3-2患者，男性，28岁；主诉：因中上腹痛伴恶心呕吐5天收住入院。病史：患者5天前出现中上腹痛,为持续性隐痛,尚能忍受，偶有腰背部痛，伴呕吐2次，呕吐物为胃内容物， 3天前于当地医院就诊，查尿淀粉酶748U/L，白细胞计数:13.6109/L, N:0.762 .给予“氯唑西林针，奈替米星针，山莨菪碱针”治疗，但病情未见明显好转，转院诊治，拟“急性胰腺炎”收住入院。治疗过程：治疗予：左旋氧氟沙星、甲硝唑、氨曲南抗炎，“奥曲肽”抑制胰液分泌，“卫可安”制酸，“雪乐通”活血及营养支持治疗。治疗后患者体温下降、腹痛缓解，进食半流质后未诉不适。问题讨论：1. 胰腺产生哪些消化酶？这些酶以何种形式分泌、储存和运输？2. 急性胰腺炎的主要生化机制是什么？案例3-3患者，男，29岁 建筑工人。工地劳动时突发胸痛，疼痛程度中等，仍坚持工作一天后，疼痛更明显，特别在呼吸时感到剧痛，并有紧缩感横绕前胸壁。医院就诊查：心电、胸透检查阴性，血浆乳酸脱氢酶升高400IU/L，并持续升高到住院第4天。其他检查项目均正常。诊断结果;肌肉损伤。问题讨论：1. 乳酸脱氢酶催化什么反应？2. 为什么肌肉损伤后血浆乳酸脱氢酶会升高？3. 正常血清中LD同工酶有多少种？在所有疾病时LD的各种同工酶是否同样地成比例升高？为什么？第四章 糖代谢问题与知识链接：血糖及其调节糖尿病高血糖低血糖案例：案例4-1患儿，男，2岁，因面色苍白伴血尿2天入院。2天前患儿食新鲜蚕豆后，次日出现发烧、恶心、呕吐，排浓茶色尿，面色苍白渐渐加重。追问病史，其母曾有类似病史。体检：体温38，脉搏148次/分，呼吸38次/分，血压10.67/8kPa,呼吸急促，神清，萎靡，面色苍白，皮肤及巩膜黄染。睑结膜及口唇苍白，咽不红，心、肺无异常，肝肿大，脾无触及，双肾区无叩击痛，神经系统无异常。实验室检查：RBC 1.981012/L，Hb 53g/L，血清总胆红素85.5mol/L，结合胆红素13.7mol/L，未结合胆红素71.8mol/L，肾功能正常。尿蛋白（+），潜血（+），尿胆红素（-），尿胆素原（+），尿镜下未见红细胞。问题讨论：1 该病初步诊断是什么？还需进行何种检测项目可以确诊？2 该病的发病机制如何？案例4-1案例分析： 某些具有氧化作用的外源性物质（如蚕豆、抗疟药、磺胺药等），可使机体产生较多的H2O2。正常人由于G6PD活性正常，服用蚕豆或药物时，可使磷酸戊糖途径增强，生成较多NADPHH+导致GSH增加，这样可及时清除对红细胞有破坏作用的H2O2，不会出现溶血。但遗传性GDPD缺乏者，其磷酸戊糖途径不能正常进行，NADPHH+缺乏或不足，致GSH生成量减少，由于平时机体产生的H2O2等物质并不多，因此不会发病，与正常人无异。但当服用蚕豆或药物时，机体中的GSH不能及时清除产生的H2O2，后者可破坏患者红细胞膜而发生溶血，从而诱发急性溶血性贫血。案例4-2某男，59岁，已婚，厨师。于4个月前开始自觉口渴、多饮，每日饮水量达2暖瓶(约4 000ml)。多尿，每日10余次，每次尿量均较多。不伴尿急、尿痛及血尿，昼夜尿量无明显差异。无明显多食，日进主食约300g350g，也无饥饿感。当时未注意，也未检查治疗；近1个月来上述症状明显加重，并出现严重乏力、消瘦，体重较前减轻约10kg，不能从事正常工作，故前来就诊。体格检查：体温36.2，脉搏89次/min，呼吸20次/min，血压16/10.7kPa。一般状态尚可，神志清楚，消瘦体质，自动体位。皮肤弹性佳。双眼球无突出及凹陷。甲状腺未触及。双肺呼吸音清，未听到干湿性啰音。心率89次/min，心律齐，未听到病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾末触及，移动性浊音阴性。双肾区无叩击痛。双下肢无水肿。实验室检查：尿常规：糖(+)，酮体(-)，蛋白(-)，隐血(-)，尿比重1.020。尿沉渣镜检白细胞(WBC)23个/HP。空腹血糖7.0mmol/L。问题讨论：1初步考虑该患者为何种疾病?其诊断依据是什么?2为了确诊还应进一步做哪些检查?预计结果如何?3出现糖尿病典型症状的机制是什么。第五章 脂类代谢问题与知识链接：脂肪肝的成因。糖血脂高胆固醇血症脂溶性维生素与脂类消化吸收的关系，体内分布特点。案例：案例5-1 患者，42岁，因“烦渴、多饮、消瘦12年，咳嗽3天，伴意识模糊1天”入院。患者既往曾有糖尿病病史12年，院外一直予以胰岛素治疗，血糖控制情况不详。3天前受凉后出现咳嗽，未治疗。1天前出现意识障碍，呼之不应，可简单表示“想饮水”等动作，家属发现其呼吸急促，并有“烂苹果味”，无大便失禁、呕吐、抽搐、肢体偏瘫。体格检查：重度脱水貌，浅昏迷，呼气带有烂苹果味。体温36.8，脉搏108次/分，血压9.2/5.7kPa(69/43mmHg)，呼吸21次/分。双侧瞳孔等大等圆。双肺呼吸音粗，右肺可闻及湿罗音。辅助检查血糖45.72mmol/L（空腹血糖参考值为3.06.0mmol/L），-羟丁酸11.2mmol/L（参考值0.25mmol/L），乙酰乙酸4.6mmol/L（参考值0.010.18mmol/L），二氧化碳结合力16.5mmol/L（参考值2428mmol/L），血肌酐355.42mmol/L（参考值4097mmol/L），尿素氮28.1mmol/L（参考值1.78.3 mmol/L），K+ 5.65mmol/L（参考值3.55.5 mmol/L），Cl- 91.2mmol/L（参考值96111 mmol/L）。血白细胞16.22109/L参考值（410）109/L，中性粒细胞 97.21。动脉血气分析：pH 7.096（参考值7.357.45），CO2分压4.4kPa（33.1mmHg，参考值5.3 kPa /40mmHg），O2分压5.7kPa（43mmHg，参考值7.5 kPa /60 mmHg），碱剩余18.7 mmol/L（参考值3 mmol/L），HCO3-10.2mmol/L（参考值24mmol/L）。尿淀粉酶正常。尿常规：尿酮体 （+），尿糖（+）。初步诊断：糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗性昏迷，1型糖尿病，肺部感染。问题讨论：1. 如何诊断酮症酸中毒？2. 酮症酸中毒发生的生化机制是怎样的？3. 联系酮症酸中毒的发生机制，拟定治疗方案。案例5-2 患者，男性，36岁，发现血压高6年，反复胸闷、气短1月余入院。现病史：患者于6年前发现“血压高”，并出现胸闷，偶发于晚间睡眠时，坐起后缓解，血压24/18.7kPa（180/140mmHg），予以“福辛普利”降压治疗。此后患者坚持服用降压药，测血压最高为18.7/13.3kPa（140/100mmHg）。1月前，患者开始出现活动后感胸闷、气短，休息后缓解，无黑矇、晕厥。既往史：2年前在当地医院发现“血脂高”。家族史：父亲已故，生前患有“冠心病”；母亲患有“高血压病，高血脂”。查体：体温36.8，血压20.7/13.3kPa（155/100 mmHg），呼吸17次/min。眼睑米粒状黄色瘤。神清语明，口唇红润，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音；心界无扩大，心率75次/分，律齐，心音有力，A2P2，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无额外心音及心包摩擦音；腹部平坦，肝脾肋下未及；双下肢无水肿。辅助检查及临床诊断生化检查：总胆固醇（TC）17.19mmol/L（参考值3.35.7 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）10.07mmol/L（参考值2.13.6mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.91mmol/L（参考值1.0 mmol/L），三酰甘油（TG）3.33mmol/L（参考值0.451.70 mmol/L）。肾功、餐后2小时血糖、大便常规、尿常规均正常。心电图示：大致正常心电图。胸片示：心、肺未见确切异常。超声心动图示：1.左房增大；2.二尖瓣、三尖瓣轻度返流；3.左室舒张早期弛张功能降低；4.右室舒张早期弛张功能降低；5.室间隔基底部增厚。冠状动脉CTA示：右冠优势型，右冠近段及左冠前降支近段钙化，左冠前降支近段软斑，管腔狭窄。冠脉造影检查示：前降支近中段中重度狭窄；右冠脉近段轻度狭窄。临床初步诊断：冠心病，不稳定心绞痛，家族性高胆固醇血症问题讨论：1. 引起家族性高胆固醇血症的因素有哪些？2. 如何从生化角度解释和诊断家族性高胆固醇血症？3. 如何对家族性高胆固醇血症进行治疗？第六章 生物氧化问题与知识链接电子传递影响因素与作用机制一氧化碳中毒的机制与预防案例：案例6-1： 陈，53岁，因神志不清约1小时入院。患者于约1小时前被人发现平卧于床上，不省人事。其房内用煤炉取暖，炉盖未封，室内煤炭气味较浓烈，疑为煤气中毒，开窗通风后未见明显好转，为诊治急来我院。患者自发病以来未进饮食，大小便未见明显异常。体格检查：T 37.6，P 94次/分，R 22次/分，Bp16/13.3kPa(120/100)mmHg。中年女性，浅昏迷状态，查体不合作。口唇粘膜呈樱桃红色，其余皮肤粘膜未见明显异常。全身浅表淋巴结未粗，未触及肿大。双眼睑无浮肿，巩膜无黄染，双瞳孔等大同圆，直径约3mm，对光反应灵敏。耳鼻外形正，无异常分泌物。咽无充血。颈部无抵抗感，气管居中。双肺呼吸音及干湿啰音。心率P 94次/分，律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。肛门、外生殖器未见异常。脊柱四肢无畸形，活动自如。生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：1碳氧血红蛋白(HbCO)测定：HbCO502动脉血气分析 动脉血氧分压(PaO2)、氧饱和度(SatO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)下降，碱丢失(BE负值增大)3血常规：WBC 1.021010/L, N 80.6%; RBC 4.251012/L; Hb 148g/L4血生化：Na+ 144.6mmol/L; K+ 4.39mmol/L; Cl110.9mmol/L; Ca2+ 2.38 mmol/L;