疟疾防治-附导读(去非洲的人一定要看!).doc

8/12/2010 5:39 PM导读：今天，又有一个从非洲回去的兄弟，脑疟病发，现已昏迷2天（肝肾肺衰竭，酱油尿）。非洲的疟疾，其实是比艾滋还要恐怖的。是以记之，以警钟长鸣，万不可懈怠！关于疟疾, 抗疟药以及抗疟药和疫苗研究现状之调查 献给实施“走出去”战略的人们 一 关于疟疾疟疾是一种热带和亚热带寄生虫病，从远古开始就在人类社会肆虐。在古希腊以及罗马帝国的崩溃中可以找到疟疾的行踪。疟疾的法文名称为paludisme, palus是拉丁文沼泽的意思, 17世纪法国人发现在沼泽地带生活的居民多发高烧打摆子, 便用paludisme 这个词来命名疟疾。意大利文和英文为 Malaria。早在1630年, 秘鲁人就用金鸡纳树皮治疗打摆子的病人了。1820年金鸡纳树皮中的主要成份“奎宁”被分离出来，投入使用。1880年, 导致患疟疾的元凶-疟原虫由法国军医拉弗兰(Laveran)和三个意大利人(Marchiafava, Celli, Golgi)先后发现。他们将寄生虫分成三类: 间日疟原虫(plasmodium vivax), 恶性疟原虫(plasmodium falciparum)和三日疟原虫(plasmodium malariae)。19世纪末, 英国人Ross发现, 传播疟原虫的媒介是雌性按蚊(anophle)。第四种卵形疟原虫(plasmodium ovale)在1922年被认识。此后疟疾的循环周期也被认识。但在20世纪中叶之前, 人类对疟疾还是束手无策。直至1940年采用氯奎, 随后又用各种氯奎派生药治病, 总算有了临床药物。出于预防考虑, 对传染媒介的研究开始加速, DDT和大量同类杀虫剂被广泛应用。在发达国家和某些地区果然奏效。本以为可以根除疟疾了, 但是在发展中国家遇到了重重困难, 尤其是60年代初期, 抗药性开始蔓延。按蚊对DDT, 恶性疟原虫对各种合成抗疟药的抵抗力成倍增长。由于其它杀虫剂比DDT贵10倍, 也因为科研人员迟迟找不到临床新药，在非洲，有些新的致命的传染病, 如出血热, 艾博拉，爱滋病还分散了对疟疾的重视和财政投入，疟疾乘虚而入, 收复了失地。不但在非洲, 在热带湿热地区, 还在温带地区不断发展, 甚至通过飞机进入欧洲。可以说, 今天的状况是和蚊子斗争彻底失败造成的。此外，暴风雨、台风、洪灾都会引发传染病。大气层变暖让专家担忧。厄尔尼诺兴许是推波助澜者：1998年，肯尼亚西北部因厄尔尼诺而下暴雨发洪水，滋生了大量的按蚊，随后便有疟疾大流行。 二 疟疾的传播和症状雌性按蚊是一种刺很长，腿也很长的蚊子。在叮咬人时将疟原虫孢子体传入人的血液。这种表皮很硬的寄生虫先滞留在肝脏，潜伏期7-10天，大量裂殖后便出来攻击红细胞，最高可危及10%的红血球。人在抵抗力强的时候不会发病。典型症状为发40度高烧，烧退出冷汗，感到渗骨头的寒冷，浑身颤抖几分钟至30分钟，继以高烧数小时，后大汗淋漓自行退烧, 头疼、浑身酸软无力。疟疾会反复发作。恶性疟每天发作一次；间日疟隔一天发作一次；三日疟72小时发作一次。还有两种同时发作的疟疾，轮番折磨病人。最易复发的是间日疟。一般情况下，几天后，病情就过去了。但有时因为贻误了治疗，高烧不退，病痛加剧，甚至昏迷，死亡。疟疾主要损伤肝脏。患者肝脾肿大，红细胞胀大破裂，可引起贫血。血小板特别低者会颅内出血。恶性疟原虫还会导致凶险的脑型疟。其症状为说胡话，躁动，昏迷。重症脑型疟会死亡。得过疟疾，人体并不产生免疫力，以后还可能发病。 三 疟疾的危害性时至今日，疟疾依然严重威胁人类的健康，尤其在贫困国家。疟原虫只能在18C以上的温度下繁殖，寄生在按蚊和人的镰状红细胞内。最适宜温度在32 35C。因此，疟疾主要分布在热带湿热地区。疟疾高发区有撒哈拉以南非洲，新几内亚，东南亚，南亚，大洋洲，南美洲，北非，中东。海拔2000米以上，按蚊繁殖便困难了。全世界40%的人居住在疟疾发病区。现在全球每年至少有3亿人患疟疾，即每秒钟10个病例，其中约有100万人死亡，80-90%为非洲人。儿童与孕妇最易受到侵犯，低龄儿童又占了大多数。撒哈拉以南每30秒钟就有一个儿童死于疟疾，其中20%低于5岁。每年有50万个儿童死于脑疟疾。患脑疟疾极其可怕，10-20%得过重症疟疾的儿童在神经方面有严重的、乃至致残的后遗症。此外，世界上8-14%体重偏轻的新生儿归因于疟疾。每年由疟疾引起的贫血使1万个孕妇丧生。每年，疟疾使非洲耗费120亿美元，使一些撒哈拉以南国家损失1.3%的经济增长率。35年积累下来，非洲国家的国内生产总值比没有疟疾的国家少了32个百分点。还有，这些国家公共卫生开支的40%，30-50%的住院费，50%的门诊费用于疟疾。疟疾高发区的贫穷家庭要为预防和治疗开支25%的收入。四 与疟疾斗争的现状疟疾早已受到全球的广泛关注。世界卫生组织于1998年提出了一个击退疟疾（Roll Back Malaria）的规划，目标是在2010年前把因疟疾引起的死亡率至少降低50%。2000年4月，又在尼日利亚阿布贾召开了“击退疟疾”的非洲国家高峰会。2002年11月, 联合国将击退疟疾运动的总结报告提上了议事日程。与此同时, 联合国秘书长安南的特别顾问, 美国经济学家Jeffrey Sachs认为, 阿布贾的承诺并未兑现。承诺一: 浸药蚊帐的税收要降低或者取消。而实际上, 撒哈拉以南17个非洲国家已经对浸药蚊帐和制造浸药蚊帐的机器降低或者取消了征税。但还有26个撒哈拉以南国家在征税。 承诺二: 到2005年, 蚊帐普及到60%的易染疟疾人群, 尤其是孕妇和5岁以下儿童。而实际上, 目前浸药蚊帐的使用只达到此目标的5%或更少。承诺三: 到2005年, 至少有60%患疟疾的人可以在24小时内获得有效药品。而实际上, 17个非洲国家对高烧的主要治疗尚停留在止痛的方式,对疟疾并无疗效。承诺四: 世界银行提供增援资金5亿美元。而实际上, 美元不见踪影。五 传统抗疟疾药品以及抗药性问题目前药品市场上有6-7种卖了20年的常用药。治疗疟疾发作时用两种药, 一种是青蒿素或者它的派生药；另一种视地区而定。氯奎治疗日渐稀少, 合成药物在临床上应用日益广泛。如有重症患者, 迫不得已才用最老式的治疗方法奎宁静脉注射疗效极佳, 也没有耐药性, 遗憾的是奎宁有强副作用, 主要损伤肝脏, 是常发致残的原动力根源。静脉注射容易传播爱滋病和肝炎病毒。有用栓剂或洗涤方法来避免上述传播的风险的。其它如 Lariam 常使人抑郁，肠胃紊乱。以前, 每个诊所都有氯奎, 既便宜又有效。现在针对抗药性, 投入了新的研究费用，在氯奎中增加了别的药材, 价格上涨了。当然, 疗效是提高了, 但穷人也因此买不起了。大家就等待药厂提出有利于发展中国家的价格和药品。从中国和越南购买价格低廉的青蒿素的派生药成了一些国家的选择。未来若干年内, 性价比仍将是各国政府和病人最关切的问题。眼下, 疟疾的研究成果和制药厂很受关注, 因为拥有数亿患者的市场是巨大的。市场上主要销售下列药品: 奎宁、氯奎、伯氨奎、磺胺、氨酚喹、青蒿素、蒿甲醚等。少量中成药，如科泰新、青蒿琥脂片。预防药如乙胺嘧啶。Quinine (奎宁): Quinine, Quininemax.Chloroquine (氯奎): Nivaquine.Amodiaquine (氨酚喹): Flavoquine.Artsunate (青蒿琥脂): Arsumax.Mfloquine(甲氟喹): Lariam.Sulfadoxine-pyrimthamine (周效磺胺-乙氨嘧碇): Fansidar.Halofantrine(盐 ): Halfan.Proganil-chloroquine( -氯奎): Savarine.Proganil-atovaquone( ): Malarone.Proganil-dapsone( -氨苯砜) : Lapdap.Proganil-dapsone-artesunate( -氨苯砜-青蒿琥脂): Lapdap Plus.Artemether(蒿甲醚): Paluther.Artemether-lumfantrine (蒿甲醚 ): Coartem, Riamet.Artmisine (青蒿素类药)Dihydroartmisinine (青蒿琥酯): Cotecxin(科泰新)，北京科泰新技术公司。 蒿甲醚 (青蒿素类药)（注：上述药名中有些翻译有困难，留出空格，日后请药剂专家补正。）按理说, 只要疟原虫在蚊子和人体内生成发展的任何一个环节受阻, 抗疟药就有效。可问题在于, 疟原虫的组织结构很复杂，各个地区又多不同，甚至每个菌株也不尽相同。疟原虫的基因变异能力和速度超乎人的想象。一种非常有效的抗疟药过不多久或者换个地方就失效了。所以, 对某种品牌的抗疟药持静止的、一成不变的想法是不正确的, 把它看成万灵药更是错误的了。药物的不正确使用是疟疾化学抗药性产生以及蔓延的部分原因。50-60年代出现在东南亚和南美的对氯奎的抗药性于70年代蔓延到了非洲。以塞内加尔为例, 1980-1990年之间, 由于对氯奎的抗药性的发展, 住院人数激增了两倍, 死亡率提高了五倍。用周效磺胺-乙氨嘧碇来替代氯奎也只是略微减缓了抗药性的进程。临床医学显示, 奎宁盐或青蒿素类药品与其它治疟疾药物组合使用, 可以避免抗药性的发展。六 抗疟疾新药和疫苗的研究现状抗药性问题始终困扰着人们。连抗疟新药也可能为进化迅速的疟原虫提供急需的“弹药”。特别是疟原虫的基因异常复杂, 它在蚊子体内变换两次组织结构, 在人体内变换三次。而且每变换一次，都会改变抗原，自我选择抗药种原，以抵抗这种或者那种药品。人类在抗疟药方面的研究工作非常艰巨，以下是几个例子。例一, 疟原虫需要经历复杂的发育过程, 包括一个居住在人体红细胞内的阶段。在此阶段, 疟原虫要合成大量的膜-很可能用于帮助吸收营养。一个由法国、荷兰和哥伦比亚科学家组成的小组对抑制膜合成的物质进行了研究, 并把一种名为G25的化合物确定为首选物质。他们在严重感染了人类疟疾的猴子体内对G25进行了试验,发现在远低于当前抗疟疾药物用量的剂量下,它就能治愈病猴。对老鼠也有效。能满足在实验室在活体动物中新抗疟疾药物商业开发的多种要求。例二, 澳大利亚研究人员激活一种蛋白质，能有效抑制巴布亚新几内亚居民血液中的疟疾。这种突变能阻止病毒渗入到红血球的表层下，而这是疟原虫的主要入侵道路。这种特别的基因疗法并不能完全使病毒携带者免疫，但是科学家希望从中得到启发，研发出一种新药来。例三，澳大利亚、巴布亚新几内亚和美国的科学家通过共同研究，揭开了镰状红细胞病防止疟疾发病的机理。研究证实，镰状红细胞病是由血色素基因突变引起的，还会进一步引发其他血液病，但它却能预防疟疾。血色素基因指导红细胞受体蛋白质的合成，它产生的蛋白质和疟原虫表面的蛋白质结合，两者相互作用，使疟原虫更容易侵入红细胞。但是，如果该基因发生突变，疟原虫和红细胞的结合就不再那么紧密了，疟原虫也就不可能轻而易举地攻入红细胞内了。疟疾在巴布亚新几内亚沿海地区相当普遍，同时，该国46%的人口表现出上述的基因突变，专家们推测这是自然选择的结果。疟疾疫苗是全球优先发展的疫苗之一，科学家设计和研究出近十种处于有进展的阶段的疟疾疫苗。世界卫生组织希望7-15年内能一种有效的疫苗出现。但迄今尚未研制出有应用价值的疫苗。1998年之前, 在疟疾多发地区试验过几种疫苗, 如Manuel Patarroyo(SP f166)在哥伦比亚和赞比亚试验的SP f166, 在儿童身上获得了成果, 但仍有不足。从1998年起, 有40余种疟疾疫苗在研究。候选的疫苗中最有前途的有许多, 以下是几个例子。1. 基于疟原虫体内有可能激发一种体液的免疫性(抗体)的抗原之上的疫苗:(1)RTS-S(寄生虫抗原+乙型肝炎抗原) 。由葛兰素史克(Glaxo-SmithKline)和U.S.Army联合研究。在冈比亚的试验缺乏说服力。(2)RTS-S + 其它抗原。由伦敦热带病医学院(London School of Tropical Medicine)研究,在牛津大学的志愿人员身上作测试, 并在冈比亚进行试验。(3)在红血球内出现的寄生虫的三种抗体的组合。试验区在巴布亚新几内亚。(4)基于裂殖子阶段之抗原的巴斯德疫苗。 研究中。(5) 欧洲首创疫苗: 对肽合成的两种疫苗之研究。(6) 2003年2月我国自主研制的“重组疟疾疫苗”获得国家药品监督局及世界卫生组织的批准。该疫苗将按国际GCP标准进行临床试验。“重组疟疾疫苗”抗原是由两个当今领先的疟疾疫苗候选抗原的功能区融合而成，即从疟原虫本身的两种蛋白中找出各自有用的基因信息，将它们重组在一起，并以酵母为载体高效表达新的疫苗抗原。该疫苗经过动物试验，能显著抑制恶性疟原虫生长。2. 从寄生虫的DNA中提炼出来的疫苗。这种DNA负责对寄生虫体内的数种抗原之制造进行编码。(1) “赤裸的”DNA+病毒添加剂。在冈比亚的试验结果令人鼓舞, 且价格低廉。(2) “必须做”(Must Do)。美国海军(US Navy )和Usaid合作。在美国和加纳研究。3. 新辟途径(1) 细胞免疫法，澳大利亚通过对寄生虫传播的控制, 激活了淋巴细胞的免疫力。设想增强此免疫力, 找到疫苗。(2) 杀毒法，澳大利亚的一位研究员用老鼠做试验, 认为可以利用寄生虫的内毒来制造疫苗。 七 关于基因治疟的前景恶性疟原虫和按蚊的全部DNA序列测定已在2002年完成。两个国际性研究小组分别破译了疟原虫和蚊子的基因组序列。其后，科学家又获得了疟蚊以及疟原虫基因组序列的图谱。2002年10月4日科学杂志发表了一个国际科学家小组的研究成果，他们已绘制出向人类传播疟疾的最主要蚊子种类冈比亚按蚊的基因组序列图谱，冈比亚按蚊的基因密码如今也被破译，意味着科学家们获得了完整研究疟疾传播周期的所有遗传信息。人类从未掌握过如此之多的信息: 原先只有14条有关的词条, 现在发展到19000多条, 其中14000条是疟蚊的基因, 5300条是寄生虫的。这些成果互为辉映，被科学家们称为疟疾研究领域的“里程碑”。世界卫生组织的一份声明认为，这两项成果标志着“全球公共卫生”领域的一个“转折点”。可以说, 科学家已经为战胜疟疾掌握了所有必须的钥匙，基因领域和细胞生物学方面的新发现开辟了治疟新途径。世界卫生组织从DDT灭蚊运动的挫折中吸取了教训，决心从基因入手, 重整旗鼓。那么，怎样利用基因组序列图谱呢? 目标可能是三管齐下, 既预防疾病，又治疗疾病，最终根除疾病。（一） 灭蚊, 驱蚊（根除疾病） 1. 找到控制疟疾传播的新方法至关重要。消灭疟原虫的载体-雌性按蚊。这是治本的理想方法。2002年5月,美德两国科学家成功地培养出一种“转基因”蚊子，将一种基因植入蚊子，停止了蚊子携带的疟原虫进行继续繁殖的过程。他们打算用这种蚊子控制疟疾的传播。这项发表在自然期刊上的最新研究成果称，实验中发现，这种转基因蚊子在老鼠身上传播疟疾的可能性比普通蚊子下降了80%。从理论上讲，新的基因会随着蚊子的交配过程不断传播开，一段时期以后，某一地区很可能就没有能传播疟疾的野生蚊子了。但何时把转基因蚊子放飞自然“担当绝育重任”还需要进一步研究。因为目前尚不清楚这种基因在自然条件下会带来什么后果。把改变基因的蚊子放回自然是否会对其他生物产生危险也是未知数。2. 破译冈比亚按蚊的基因组序列的研究小组负责人，美国塞莱拉公司的霍尔特指出，通过识别与蚊子对杀虫剂的抵抗力有关的基因，有可能为研制新的、更有效的杀虫剂提供靶标。如能识别出决定冈比亚按蚊为什么喜欢叮咬人的基因，也有可能用于开发新型驱蚊剂。（二） 杀毒疗法（治疗疾病）恶性疟原虫的基因最有用。研究人员发现了一个有趣的现象: 恶性疟原虫10%的基因与植物的基因一样! 叶绿体就是这么一种植物性遗传物质, 这种微型植物在疟原虫体内已经存在了几千万年了, 它构成了引人注目的标靶,因为由恶性疟原虫基因构成排列的500种植物蛋白质是人体内没有的。在靶子水平上识别出一种植物性结构,利用除草剂的原理进行治疗,将会是研究领域的一张王牌: 未来的除草型基因药能摧毁疟原虫, 又保证不伤及人体。在老鼠身上做的实验证明了下列假设:患疟疾的老鼠被除草剂治愈了。研究者已经找到了10个潜在的新标靶。这就能绕过目前临床用药的抗药性问题。美国国家卫生学院 （NIH）院长 Anthony Fauci说：“科学家首次拥有一种疾病的源头的、载体的、以及寄主的基因物质。这种优势是前所未有的。”下一阶段, 究竟哪些除草剂, 哪些杀毒药将最有竞争力呢? 科学杂志除刊登霍尔特小组的研究结果外，还发表了十几篇相关研究论文、报告和评论分析性文章，从多个角度探讨了蚊子基因组信息在疟疾防治领域的可能用途。自然杂志刊登了其他研究小组绘出的疟疾寄生虫恶性疟原虫基因组草图的研究论文。 （三） 基因疫苗（预防疾病）在基因组和分子生物学领域内, 科学都取得了重大进步。但基因组的破译只是第一步。下一步的工作是分析疟原虫基因, 确定恶性疟原虫体内每一个基因的功能。分辨基因是一回事，知道它们各自起什么作用又是一回事，而且常常是最复杂的一环。找到疫苗的奇迹也许不会在相当长的阶段内出现, 因为在令人感兴趣的分子的发现和拥有一种药品之间, 大概要用6-10年时间, 花费数亿美元。这里还有一个成功率估计的问题, 一个技术问题。须知, 这不是用药材, 而是用分子治病。今天还不能预知疟疾疫苗的诞生日。疟原虫在蚊子体内和人体内会连续度过一系列阶段。疫苗要与之相吻合。最初的疫苗大概将针对疟原虫的幼虫形态，即在传染过程中由蚊子携带的那种，用于尚未受传染的出境者。用于已经受传染的疟原虫携带者的将是另一种疫苗。可以说，后一种疟疾疫苗是控制疟原虫成虫发作的补救办法，它的本质是杀毒而不伤人，说到底，是杀毒药。如果回到了疟原虫种类和其基因变异的老问题上来，最让研究人员棘手的是：疟疾疫苗可能也因人因时因地而异！它也不是万灵药。所以，对疟疾疫苗的期望值不能过高。八 关于预防疟疾与艾滋病相比，治疗疟疾既简单又有效。据世界卫生组织统计，每年只需25亿美元就可以预防和治疗疟疾。但要政府和卫生机构努力。疟疾是一种复杂的疾病，单一的方法是不能制服它的。要综合治理。各种方法的目的不同。有病治病，无病预防。治疗要及时，尽可能减少抗药性。用青蒿素的派生药，可以极其有效地使疟原虫不产生抗药性。用青蒿素和别的药配合使用，也可避免出现抗药性。世界卫生组织支持一项调查，宗旨就是使只付单一药费的青蒿素合成药或组合药商品化。在家里治疗。马达加斯加仅有5%的疟疾患者去医院就疹，15%在卫生所，80%在家里治疗。卫生部推广一种预包装的成套药品。既有奎宁，又有怎样治疗儿童的医嘱。预防蚊子。在居住区消除蚊子孳生地，清除积水洼地。天黑后穿浅色的长裤、长袖衣服。手、脚、脖子、脸部等裸露处涂抹驱蚊药液，如上海芳芳日化有限公司生产的含4%避蚊胺DEET的“施美蚊不叮”。门窗装细窗纱。睡觉时使用浸过DEET药液的蚊帐。蚊帐要每年浸一次药液。浸药蚊帐可使5岁以下的死亡率降低20%，3200万顶蚊帐能保护60%的易感人群。强身健体。长期在非洲工作的人无法避免疟蚊叮咬。已经遭疟蚊叮咬，体内有恶性疟原虫的人，不一定发病。此时，更应锻炼身体，每天运动一下，出出汗。在体质良好的状态下，是不会打摆子的。回国后一年内同样，身体虚弱时会发病的。越南是防疟成功的例子。7700万人口中有2600万住在疟疾高发区。1992-1997年间，疟疾死亡下降了97%，发病下降了60%。政府利用经济发展号召全国对疟疾发起进攻。研究人员和厂商互相配合，生产出大量低廉的青蒿素，又作出了系统性的努力进行预防。1991年有430万人次在屋内喷洒灭蚊药，而1997年达到了1300万人次。同期使用浸药蚊帐的人数从30万上升到1000万。在疟疾高发地区，浸药蚊帐是免费分发的。九 中国应该在抗疟药研发、知识产权和产业方面作出努力各经济强国认识到，21世纪是生物学的世纪，为加速经济发展，增强在21世纪的竞争能力，都把生物工程、生物技术、生物产业放到了本国经济发展的战略地位上。近年来，日、美、加、澳、西欧各国的生物产业都实现了25-30%的年增幅。日本把自己在21世纪的地位定在了“生物产业之国”；美国定在了“生物科技国”；欧盟45%的产业将与生物制品和环境保护有关。它们纷纷调整产业政策，加大国家对生物领域的研究和产业的投入力度，或通过政府的积极干预，或通过证券市场的融资、重组购并，扶持大型生物企业。一批生物化学巨无霸跨国公司应运而生。类似葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、诺华(Novartis)这样一些跨国制药巨头，每年的研发经费通常都在15以上，动辄数十亿美元。他们以先进的理念、成熟的运作模式、雄厚的资金实力、与中国的强势研发机构合作，进入中草药基础研发领域，目标直指从传统中药所用的植物和真菌中提取纯天然化合物，开发国际主流医药学认可的新药，这对我国中药企业核心竞争力的压力自不待言。实际上，在中药提取化合物上，诺华已经尝到了巨大的甜头。上个世纪七、八十年代，在中国中医药研究院发现了青蒿素化学结构的基础上，上海药物研究所确定了它的疗效并制成合适的制剂蒿甲醚，这是我国发明的世界上影响最大的自主新药。而诺华在此基础上与军科院生物所合作开发了复方蒿甲醚，这也是北京诺华生产的第一个专利中药，而且通过了英国的GMP认证，回过头来制约了中国的发展，从而使诺华在世界抗疟疾药物市场雄居第二青蒿素因此成为中国中药界的切肤之痛。 加入世界贸易组织后的中国也积极应对，重新制定产业化政策，预定目标是，在21世纪头15年，生物医药产量增长100倍。国家看到了市场的巨大利润空间以及国内企业的技术供给不足，为了推动生物医药的科技含量，积极制