颗粒生产工艺验证方案

XXXXXX颗粒生产工艺验证方案审 批 表起 草 人年 月 日审 核审 核 人意 见签 名日 期车间主任年 月 日工程部长年 月 日生产部长年 月 日QA年 月 日QC年 月 日批 准批 准 人意 见签 名日 期验证领导小组年 月 日目录1.概述：. 32.验证目的：. 33.验证小组成员及职责：. 34.验证实施的时间进度：. 45.验证培训方案：. 46.风险分析. 67.XXXXXXX颗粒工艺流程图. 128.XXXXXXX颗粒质量标准及检验方法. 139.XXXXXXX颗粒生产质量监控点. 1410.验证方法. 1411.物料平衡的检查. 2612.质量保证. 2813. 附件：. 2914.偏差情况处理：. 6015.拟定验证周期：. 6016.验证结果评定与结论：. 6017.变更及超出允许范围的对应措施：. 601.概述：为验证XXXXXXX颗粒生产工艺规程的可靠性及岗位操作规程的可行性，特制定本验证方案。本验证主要是对能使XXXXXXX颗粒质量产生差异和影响的重大生产工艺的条件的验证。验证内容主要集中于粉碎过筛、称量调剂、制粒干燥、总混、颗粒包装、外包装等岗位。通过对生产系统要素及生产过程的监控和生产结果的确认，达到对工艺规程、操作规程的确认。本验证需在空调系统验证、纯化水系统验证、生产设备验证合格，并且监测项目合格的基础上方可进行。2.验证目的：评价XXXXXXX颗粒工艺中生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性，确保在正常的生产条件下可以生产出符合XXXXXXX颗粒质量标准的产品。3.验证小组成员及职责：参加验证人员及职责：4.验证实施的时间进度：预计2014年04月在固体制剂车间进行三批XXXXXXX颗粒的生产。具体实施日期如下生产日期批号规格批投料量成品数5.验证培训方案：培训：在验证实施之前，要先进行验证方案培训并确认岗位操作人员已进行了岗位培训。验证方案培训安排如下：授课人：培训人员： 培训时间：培训时应填写人员培训记录及培训确认记录（附件1-1-2）。6.风险分析6.1固体车间人员风险人员可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN风险识别违规操作不符合健康规定2未按照健康管理相关规定执行1未经体检合格人员不能进入生产区12低质量意识差、责任心不强、上班有情绪、粗心大意等导致错误操作3人员管理使用不当，员工素质低，员工职业道德培训不到位2公司每年均加强员工职业道德和质量意识培训，对生产员工素质各方面均有考核16低技术不熟练，未经培训或培训不到位导致错误操作3新进或转岗人员未培训考核合格就上岗；培训方式不科学未达到培训预期效果2新进人员或转岗人员必须培训合格才能上岗；每次培训必须对培训效果进行考核评价16低违反GMP监控不力1未很好履行监控职责或监控设计有缺陷2公司对物料、生产等均有完善的监控措施，各方面均有人员进行监控24低伪造批记录或记录不及时1未按照GMP文件规定及时填写记录或事后伪造记录2经常监督检查，要求记录及时真实填写12低未按照GMP执行或执行不到位2监督管理不力、培训不到位2生产均QA随班监督检查14低记录等未复核或不严1未很好履行复核制度2多级多人复核，减少复核漏洞12低领料、配料等物料未复核或不严2未很好履行复核制度2生产均QA随班监督检查，但需自觉履行复核28中人员卫生不符2未按照规定更衣、洗手、消毒等2监督检查人员卫生教育28中物料、产品未审核或审核不严放行2未很好执行物料、产品放行管理有关规定2物料经过QC严格审核后放行中间产品经过QA严格审核后放行产品经过QA、QP严格审核后由QP放行14低结论：人员方面经过失效模式分析评估，除领料、配料等物料复核和人员卫生存在中等程度的风险外，其它均为低风险。人员方面总体风险微小，整体风险可接受，但还是需加强领料、配料等复核和人员卫生方面的管理。违规操作风险虽然微小，但失效风险严重，需要加强有关管理制度的执行。执行部门人签字确认： 时间：质量受权人批准： 同意关闭风险 不同意关闭风险签名： 时间：6.2固体车间生产操作方法风险方法可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN风险识别SOP无SOP或SOP操作性不强3未制定操作SOP1任何操作均有SOP13低2操作SOP制定不合理2主要操作SOP已列入年度验证主计划14低无工艺工程或工艺规程不适用3未制定工艺规程；工艺规程制定不合理2制定了工艺规程并已列入年度验证主计划16低工艺及主要操作方法未验证3工艺规程及操作方法未验证；清洁方法未验证2年度验证主计划、产品质量年度回顾性分析、内部审计，确定是否验证，未验证督促实施212中生产控制生产操作失误3未按照规定操作，未培训到位，操作人员粗心大意，带着情绪操作；未复核2QA对操作进行抽检监督，但不是随时可检测到；培训经过考核212中物料不符合3原辅料质量不合格或质量差；物料未按规定养护；无标签或标签不符合；包装标签设计不规范；2物料质量经过质量、生产技术、采购物流等部门多环节管理。包装标签经过采购物流、质量保证、生产技术部、质量负责等多人审核。有物料养护措施；有详细物料使用管理措施16低生产监控不完善2监控点不完善，存在漏洞，监控不力，监测方法不合理，限度标准不合理2已制定监控管理相关规程，每班均有QA人员监控，纯化水、空气等主要影响质量的因素监控方法合理完善14低消毒失效3消毒液未按照规定浓度配制、未在有效期内使用，未按时更换消毒液；消毒效果未验证等2消毒严格按照配制操作规程配制，在效期内使用，按时更换，所有消毒液均对消毒效果验证并定期监测验证318高工用器具容器设备所用工用器具、容器、设备等不清洁、未消毒或消毒不到位3使用未清洁的工用器具、容器、设备；未对工用器具、容器、设备等进行消毒或未认真消毒2有相关管理措施，但必须严格执行，认真操作318高称量配料称量不准确导致投料错误3计量器具未经校验或超过校验有效期或称量范围不适用2固体车间工艺规程、批生产记录、生产关键控制点及质量监控操作规程规定使用前检查确认16低物料品名、规格、数量差错3备料错误或数量错误导致产品质量不合格2必须严格进行复核管理318高称量后物料扎口不严或PE袋破损3造成物料泄露或污染，产品异常2注意检查16低采用了错误的生产文件3配料比错误，导致产品报废1注意加强复核310中物料标签错误或无标签可能导致下道工序异常2物料标签填写错误或脱落，未贴标签2加强自检与互检14低制粒干燥进风温度和出风温度设置不当，影响产品性状、水分不符合要求3未严格执行规定工艺参数2工艺规程规定了详细工艺参数16低雾化器频率设置不当，影响产品性状、水分不符合要求3未严格执行规定工艺参数2工艺规程规定了详细工艺参数16低软材不符合导致颗粒不好1润湿剂用量与浓度控制不好；混合时间控制不当2工艺规定量润湿剂用量及浓度，以及制软材混合时间12低颗粒不符合1筛网使用不符合或破损2加强筛网使用前的检查确认和制粒过程的完整性检查12低干燥水分不符合1干燥温度低，干燥时间短，蒸气进排不畅2工艺规定了严格的干燥温度和时间12低颗粒粒度不符合1操作不当，加料太快，筛网目数不正确或筛网堵塞2加强筛网使用前的检查确认12低总混过筛总混不均匀至产品质量不均匀3混合参数设计不合理，未按规定混合参数操作2总混合参数均经过验证合格，严格按照规定参数操作16低颗粒粒度不符合，影响分装1操作不当，加料太快，筛网目数不正确或筛网堵塞2加强筛网使用前的检查确认和过筛过程的完整性检查，粒度经取样检测12低中间品生产过程热封不严，影响产品质量3热封温度控制不好，热封轨道有附着物，分装速度太快，设备故障2进行热封效果测试封口应线条明，不卷边，无漏气，不串连16低生产日期、产品批号、有效期至打印不明或有误1字头安装不好或字头有附着物，字头使用不正确2分装前由QA进行复核，分装过程随时检查是否印字位置正确，内容清晰12低装量不符合2装量调整状态不佳，设备异常，颗粒粒度不均匀，细分太多，包装材料静电太强。2分装过程按工艺规定、批生产记录的要求进行检查，QA每班2次进行监控14低包装材料不符2复合不牢固；文字印刷不清或错误；静电太强；领料错误2随时检查包装材料复合情况，文字信息，注意领取包材及使用的复核14低外包装包装材料不符1印刷不清晰，粘胶不牢固2随时检查12低包装材料印刷信息错误2文字信息与标准不符合2QA抽样QC检查、放行后发放，生产随时检查12低领发包材错误2未按照指令领取，或未复合2喷印、包装等多次复核14低喷印生产日期、产品批号、有效期至等信息错误或不明2指令错误，喷印信息设置错误，操作错误，设备异常2喷印前QA检查并确认，外包装过程随时检查14低包装数量、封口等不符合1包装数量不准确，封口不严2随时检查12低结论：通过对生产方法评估分析，固体车间生产工艺规程与主要操作方法验证、操作失误存在中等程度风险。设备、工器具、容器等清洁消毒，配料错误因可检测性非常不强，存在高风险，在生产过程重在严格检查、复核，一丝不苟的执行有关操作规定，进一步完善操作与管理，避免失效。其它方面风险微小。固体车间整体风险微小，少数中高风险环节管理措施完善，完全可接受，但注意加强中等及高风险环节的管理。执行部门人签字确认： 时间：质量受权人批准： 同意关闭风险 不同意关闭风险签名： 时间：6.3.固体车间生产环境风险环境可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN风险识别设施制粒、颗包、压片、胶囊填充、铝塑、包衣包装等操作间粉尘多1未开启除尘捕尘装置或除尘补尘设施失效或设施设计不合理1生产过程均启动除尘捕尘装置；定期或不定期对除尘捕尘装置检查确认22低洁净区空气导致交叉污染2空气净化设计不合理；压差不符合导致粉尘扩散2空气净化系统进行全面确认并定期检查确认，每班检查压差28中生产完毕后清洁或公共区域、地漏、水槽、容器等清洁消毒不彻底导致交叉污染3未严格进行清洁消毒；清洁消毒监督管理不严；清洁消毒操作规程不适用或没有2加强验证管理，严格执行过程，加强监督管理318高地面、墙壁等导致交叉污染或被污染3地面开裂，不光滑起尘；墙壁开裂，不光滑，交际面死角；设备安装位置不合理，与地面存在不易清洁死角等2定期检查确认、维护保养，日常进行检查16低物流、人流不分2设计不合理，未执行物流人流分开的规定1对设计进行确认，严格执行人流、物流分开12低厂区环境污染2厂区附近存在严重污染源；生活区、锅炉、污水处理等污染源在上风方向；厂区绿化不好，地面露土等1设计进行评估确认无前述可能原因；日常检查12低设备、设施与生产能力不符2生产能力严重大于设计能力1设计进行确认，定期进行再确认24低纯化水纯化水质量不合格3产水系统存在问题；输送管路问题；纯化水处理系统每日运行时间不足，微生物滋生2按照规定对纯化水系统维护保养；定期监测水质，异常趋势立即纠正，每日运行时间必须达到规定要求，对管路系统进行确认监测212中纯化水系统不符合2产水能力不足；系统未进行验证；未进行维护保养2系统进行确认和验证，定期进行再确认；日常随时监测，及时维护保养14低管路系统不符合2设计不合理，存在盲管；水龙头未定期清洁消毒2系统进行安装确认，保证无盲管；水龙头等终端用水点定期清洁维护28中空气净化洁净区的洁净环境遭到破坏3突然停电；停止运行1经过自净13低温湿度超标2未及时启动温湿度控制设施或控制无效2加强检查14低初效、中效过滤失效或能力减弱2未定期清洁而阻塞；破损；未定期更换等2加强初阻力、终阻力检查或完好性检查；定期更换14低高效过滤器失效或减弱3未定期监测评估、更换1定期监测评估，根据评估进行更换26低空调系统可能会出现故障，影响生产2未按照规定时间进行维护保养2按时维护保养，加强检查28中尘埃粒子、沉降菌等洁净度指标不符合3除尘捕尘装置失效，清洁消毒不彻底，系统风量减小，高效过滤器失效；被其它途径污染2定期监控检测评估，定期对系统维护保养，定期对系统进行全面检查确认212中灭菌系统失效3臭氧发生器产臭氧能力不足或不能产臭氧；操作不当臭氧不能有效送入洁净区浓度达不到灭菌要求2定期监控检测评估，定期维护保养212中压缩空气压缩空气质量不合格3压缩空气系统故障；压缩空气系统未维护保养；被污染1定期进行维护保养，定期进行监测26低污染被污染或交叉污染3设备、管道、药液输送泵、工用具、容器清洁消毒不彻底或未消毒，水、空气不符合，微生物超标，人员污染，设施不符合，包材污染，同时生产多品种、工艺流程设计不合理等2设施、工艺设计等均经过确认并定期检查确认，有清洁消毒措施并验证合格、定期监测，人员进出洁净区及操作均有措施并进行监控318高仓储物流仓储不符合2仓储条件差，温湿度超标，仓储空间不足，遮光、阴凉等设施不足2仓储设施经过设计确认并定期再确认，温湿度等每班监控14低物流设施不符合2物料、成品外运车辆没有防晒、防雨措施，内部物流人流不分1公司外运物料、成品车辆均是密闭，能够防晒、防雨；厂区人流、物流分开12低结论：通过对固体车间生产环境分析评估，压差不符空气扩散的交叉污染、纯化水不合格及其管路不符合、空调系统故障、洁净度不达标存在中等程度风险，清洁消毒不彻底或未按照规定清洁消毒存在高风险；其它方面风险微小。中等程度风险及高风险项目均制定了严格完善的操作规程、监督管理制度，认真执行可以有效控制和降低,因此固体车间生产环境整体风险小，完全可以接受，但必须认真执行已制定各项操作规程及监督管理制度，特别要对高风险、中等风险项目、失效后果严重的风险项目加强监督管理、有效执行。执行部门人签字确认： 时间：质量受权人批准： 同意关闭风险 不同意关闭风险签名： 时间：7.XXXXXXX颗粒工艺流程图8.XXXXXXX颗粒质量标准及检验方法序号检验项目法定标准内控标准1性状本品应为白色或类白色可溶颗粒本品应为白色或类白色可溶颗粒2鉴别（1）应呈正反应应呈正反应（2）供试品主峰保留时间应与对照品主峰的保留时间相同供试品主峰保留时间应与对照品主峰的保留时间相同3检查粒度不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15.0%。不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的13.0%。干燥失重应2.0%应1.7%溶化性应全部熔化或轻微浑浊，但不得有异物应全部熔化或轻微浑浊，但不得有异物装量差异装量差异限度为10%，超出限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度的一倍装量差异限度为8%，超出限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度的一倍4微生物限度细菌总数1000cfu/g霉菌和酵母菌总数100cfu/g大肠埃希菌未检出5含量测定50mg90.0%-110.0%93.0%-107.0%0.15g90.0%-110.0%93.0%-107.0%9.XXXXXXX颗粒生产质量监控点岗位主要控制点控制项目频次检查人粉碎过筛原 辅 料异物每批操作人粉碎过筛异物、细度、筛网目数每批操作人/QA称量调剂投 料品种、数量每亚批操作人/QA湿法制粒颗 粒粘合剂浓度、预混时间 、制软材时间每亚批班 长沸腾干燥沸腾干燥机 干燥温度、干燥时间、干颗粒水分每亚批操作人选粒机选 粒 机筛网目数每批操作人/QA总混混 合 机混合时间、 转速每批操作人颗粒包装颗粒包装机平均装量20min/次操作人/QA装量差异20min/次操作人/QA打印批号随时班 长外观随时班长/QA外观、装量差异、密封性每 批QC10.验证方法10.1制剂生产操作验证10.1.1验证目的验证批量为30万袋，整个生产工艺参数不变，证实现有工艺能够始终如一的生产出符合产品质量标准的XXXXXXX颗粒。 保证XXXXXXX颗粒生产所采用的各种物料均符合质量标准，采用设备符合要求，生产环境达到标准，从而保证生产的XXXXXXX颗粒符合产品质量标准。10.1.2相关文件10.1.2.1生产工艺文件本方案工艺流程图概括了生产的工艺过程。XXXXXXX颗粒生产工艺规程 STP/SCG005-01-00XXXXXXX颗粒质量标准：见本方案XXXXXXX颗粒质量标准10.1.3生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合XXXXXXX颗粒生产的工艺条件，从而保证在此条件下的各种物料符合XXXXXXX颗粒生产工艺的要求。11.物料平衡的检查11.1目的：在药品生产过程中分阶段进行物料平衡的计算和审核，目的是控制物料的误用或非正常流失。11.2相关文件XXXXXXX颗粒生产工艺规程：STP/SCG005-01-00物料平衡管理规程: SMP/SCT015-01-0011.3物料平衡的检查11.3.1产品的物料平衡检查 序号工序认可标准1粉碎过筛物料平衡应为：99.0%100.0%2制粒干燥物料平衡应为：98.0%100.0%3选粒物料平衡应为：98.0%100.0%4选粒物料平衡应为：99.0%100.0%5颗粒包装物料平衡应为：98.0%100.0%（附件17：产品的物料平衡检查11.3.2包装材料的物料平衡检查序号材料名称认可标准1复合膜复合膜物料平衡应为：99.0%100.0%2小盒小盒物料平衡应为：100.0%3说明书说明书物料平衡应为：100.0%4大箱大箱物料平衡应为：100.0%（附件18：包装材料的物料平衡检查）12.质量保证12.1目的：审核批文件是否符合GMP要求。12.2质量保证：序号项目评价方法认可标准（1）文件完整无误在包装操作结束时，检查所有的批文件（批生产指令、批包装指令、批生