肺癌脑膜转移诊治现状.doc

肺癌脑膜转移诊治现状脑膜转移又称“癌性脑膜炎”或“脑膜癌病”，是恶性肿瘤的一种严重并发症，尸检研究提示有神经症状和体征的癌症患者19%有脑膜累及。各种不同类型肿瘤的脑膜转移发生率不一样，在大宗脑膜转移的病例分析中，原发肿瘤是肺癌的较为多见。继发于肺癌的脑膜癌病发病率约2% ，虽然很低，但由于早期诊断困难、治疗效果差等原因，导致患者预后不良。一、脑膜转移的发生脑膜包括软脑膜、蛛网膜和硬脑膜。脑膜转移多见于肺癌晚期，其转移途径可能是由肺癌经血道转移至脑膜、脊膜邻近的结构，尤其是椎骨、颅骨和脑实质，然后直接侵入脑膜或经椎静脉及脑膜血管播散至脑膜。由于影像诊断技术所限，而且脑膜转移瘤的症状一般不具有特异性，所以过去很多脑膜转移瘤患者在生前没有明确诊断，导致脑膜转移曾被认为是一种发病率很低的恶性肿瘤并发症。但是随着现代影像技术的发展以及癌症患者生存期的延长，脑膜转移瘤检出率在逐步上升。Wasserstrom等报道，大约10% 26%的肺癌患者最终会出现脑膜转移，而且据我国最新的文献统计，肺腺癌脑膜转移较鳞癌多见。二、临床表现肺癌脑膜转移的临床表现较为多样且无特异性，当然，有时也可以没有临床症状。常见的症状和体征有: 头晕头痛、意识不清、恶心呕吐、感觉失常、步行困难、癫痫、视力下降、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等。出现以上症状和体征的原因是: 脑脊液吸收的通道被肿瘤阻塞而引起脑脊液回流受阻，进而导致颅压升高；肿瘤通过蛛网膜下隙浸润而引起颅神经和脊神经根丧失功能；肿瘤直接侵犯而引起脑局部的症状和脊髓功能丧失。三、诊断肺癌患者的脑膜转移瘤在CT平扫时多不能发现，增强扫描也仅仅显示脑膜或肿物强化。脑脊液检查和MRI检查为目前诊断脑膜转移瘤的主要手段。几乎所有的脑膜转移瘤患者都有脑脊液异常，其压力、蛋白含量、白细胞数和糖含量呈渐进性改变，但脑脊液的这些变化只能作为诊断脑膜转移瘤的参照而不能作为确诊的依据，只有脑脊液中查到癌细胞才是脑膜转移瘤确诊的标志。当然，除脑脊液细胞学检查外，还可以通过脑脊液的LDH和CEA 异常升高辅助诊断。庄建华等就曾用癌胚抗原免疫细胞化学检查提高了38%的脑膜癌病的诊断敏感性。但由于脑脊液检查单次阳性率低，约12% 38%，3次以上才能达到80%，故有时需反复多次进行腰穿方可确诊，不易被患者和家属所接受。也有学者并不主张2次以上的重复穿刺，认为超过2次的重复穿刺并没有明显提高CSF细胞学检查的阳性率。相比之下，MR I检查无创伤，患者无痛苦，而且阳性率高，易被患者和家属接受。目前我国国内诊断脑膜癌病多参照吴丹红等提出的标准：明确肿瘤的病史及诊治经过；临床上新近出现神经系统症状和体征；典型的CT、MR I影像学表现；脑脊液细胞学检查阳性；凡具备、项加上或项即可确诊，即：如果患者有原发肿瘤存在，且有单独明确的影像学表现，即使脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为脑膜转移瘤。四、治疗临床上，肺癌脑膜转移患者的治疗目标主要是改善或稳定神经功能、延长生存期，以姑息对症为主。治疗上应包括整个神经轴，因为肿瘤细胞可经过脑脊液循环而在蛛网膜下腔广泛播散。目前的治疗手段主要包括鞘内治疗、全身化疗、局部放射治疗、手术治疗等。1、鞘内化疗：鞘内化疗在脑膜转移瘤的治疗中占据主导地位，因为通常认为绝大多数化疗药物经全身静脉化疗并不能充分地渗透到脑脊液中，导致脑脊液中的药物浓度达不到抗肿瘤的效果。但研究证实，目前常用的鞘内化疗药物静脉应用全身化疗是可以使脑脊液中达到细胞毒性浓度的，而这些药物通常之所以不作为全身化疗的选择是因为它们的全身毒性患者难以接受，而且这些药物很难与原发肿瘤敏感的化疗药物组成联合化疗方案。常用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞、防止进一步种植的发生， 首选的化疗药为MTX，成人的用量为7mg /m2， 每周给药2次，连续4周，或至脑脊液检测阴性后改为每周1次的维持治疗4 6周。当MTX 疗效不理想或患者不能耐受时可换用二线药物阿糖胞苷或三线药物噻替哌。目前，鞘内化疗的疗效并不理想，可能原因有: 可供选择的供蛛网膜下腔给药的药物有限; 常用药物对血液肿瘤有效，但对如肺癌之类的实体瘤疗效差；鞘内药物分布依赖正常的脑脊液循环，而脑膜转移时脑脊液循环多数遭破坏。2、全身化疗: 当肺癌患者出现广泛脑膜转移时，供应转移瘤结节的血管缺乏完整的血脑屏障，而全身化疗可经过这些肿瘤支持血管渗透至肿瘤结节中。全身化疗主要用药为长春新碱( VCR)和尼莫司汀( ACNU)。VCR通过阻断微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物; ACNU 可使肿瘤细胞内DNA 烷化，引起DNA低分子化，抑制DNA合成；二者联用可以通过血脑屏障治疗脑肿瘤及脑膜转移瘤。全身化疗在脑膜转移瘤治疗中的地位和作用有待于进一步探讨，某些新的化疗药物和化疗方案也正在临床中试用。近年来，随着分子靶向药物的广泛应用，已有将易瑞沙用于治疗肺腺癌引起的脑膜癌病的临床报道，疾病控制率可达60%，并能延长患者生存期，为这一难治之症提供了新的治疗思路。3、放射治疗: 放射治疗作为治疗脑膜转移瘤的一种有效手段，可迅速缩小肿块，减轻脑水肿，降低颅内压，缓解头痛等症状。任军等采用的放疗手段是全脑照射DT 30 Gy /2 3周，再根据患者的病情局部缩野照射DT 10 16 Gy /1 2周。目前存在的问题是脑膜转移瘤常弥散浸润，定位困难，且多合并颅内多发转移，局部放疗难以奏效; 由于肿瘤可沿脑脊液播散到脊髓，部分学者建议行全脑全脊髓照射。但全脊髓照射骨髓抑制、消化道反应等较重，剂量无法提高，疗效不佳，且易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，因此目前常采用全脑照射，对合并脊髓受累者行节段性脊髓照射。4、手术治疗: 手术治疗常作为放、化疗的辅助性治疗措施。肺癌脑膜转移患者出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，应行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，保证放、化疗顺利进行。五、预后虽然采用了积极的鞘内化疗和放疗，但是绝大多数肺癌脑膜转移患者治疗效果仍然很差。未治疗者的中位生存时间为4 6周，治疗后平均生存期4 6个月。文献研究提示， 预后差的因子有: 年龄 55 岁; 颅神经侵犯; CSF糖 2. 5 mm o l/L，CSF蛋白0.51 1.0 g /L; 低的Karnofsky评分。患者常死于进行性的神经功能破坏，笔者曾经收治的2例肺癌脑膜转移患者最终均死于脑疝。六、结语综上所述，对于肺癌伴有脑部症状者，尤其是肺腺癌患者，需要警惕的除了脑实质转移灶以外，还有脑膜转移的发生。肺癌发生脑膜转移后进展迅速、死亡率高，临床医生应对此有足够的警惕和重视。增强MRI扫描是目前首选的影像学检查方法，脑脊液细胞学是诊断的最有力证据，脑脊液LDH和CEA异常升高也可以作为间接指标辅助诊断。在治疗方面，对受累部位的放射治疗与鞘内注射化疗是最有效的方法。及时正确的诊断、最优治疗方案的设计与实施可以适当改善神经系统的损害、延长患者的生存时间; 而类似易瑞沙等新药及新治疗方法的应用将会更进一步的增加疗效，以期改善症状，提高生活质量。参考文献 1 Stuart A, Grossman MD. Advances in the treatment of central nervous system metastases: Treatment of neoplastic meningitis J . Am Soc Clin Oncol, 2001, 22: 598. 2 张贵祥, 魏梦琦, 韩月东, 等. 不同途径脑膜转移瘤的MR I分析 J . 中华放射学杂志, 2001, 35: 17-20. 3 Sudo J, Honmura Y. Meningeal carcinomatosis in patients with lung cancer J . Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2006, 44( 11 ): 795-799. 4 Hammerer V, Pauli G, Quoix E. Retrospective study of a series of 26 carcinomatous meningitis secondary to lung cancer J . Bull Cancer, 2005, 92( 11 ) : 989-994. 5 邱萌, 曹丹, 毕锋. 肺癌转移致脑膜癌病的临床分析 J . 现代预防医学, 2007, 34: 1971-1974. 6 庄建华, 李焰生, 倪麟, 等. 癌胚抗原免疫细胞化学检查来提高脑膜癌病的诊断敏感性 J . 第二军医大学学报, 2003, 24( 9) : 1019-1021. 7 Meltzer CC, FukuiMB , Kanal E, etal. MR imaging of the meninges . Part I Nomal anatomic features and nonneoplatic disease J . Radiology , 1996, 201 ( 2) : 297-308. 8 Chamberlain MC. Neoplastic Meningitis J . J Clin Oncol ,2005,23( 15 ) : 603-605. 9 吴丹红, 杨利, 刘志超, 等. 脑膜癌病 J . 卒中与神经疾病,2000, 7( 2 ): 107-109. 10 Grossman SA. Advances in the treatment of central nervous systemmetastases: treatment of neoplastic meningitisM . New York :Educat ional Book Am Soc C l in Oncol, 2001. 598-604. 11 Angelis LM. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis M . New York: Educational Book Am Soc Clin Oncol ,2002.369-374. 12 Gieschike R, Reigner B, Blesch KS, etal . Population pharmacok -inetic analysis of the major metabolites of capecitabine J . IPhar-Macok inet Pharmacodyn, 2002, 29( 1 ) : 25-47. 13 Lisa. DeAngelis, MD. Diagnos is and treatment of leptomeningeal metastasis M . AmSoc Clin Oncol Educational Book,2002. 369. 14 艾冬梅, 周际昌. 易瑞沙联合化疗治疗肺癌脑膜转移1 例 J . 河北医药, 2009, 31( 16 ): 2191. 15 李俊, 张弓, 周福祥, 等. 癌性脑膜炎的放射治疗(附17 例分析) J . 中国肿瘤临床与康复, 2002, 9 ( 2) : 87-88. 16 任军, 李贞, 马洪娥. 39例脑脊膜转移瘤诊治的临床分析 J.中国肿瘤临床, 2005, 32( 2) : 83-86. 17 王默力, 王会改, 魏岗之. 脑膜癌病临床病理分析 J . 中华医学杂志, 1997, 77 ( 3) : 2289- 2391. 18 吴丹红, 杨利, 刘志超,等. 脑膜癌病 J .卒中与神经疾病,20