铂类不良反应及处理

五种铂类药物细对比铂类抗肿瘤药物的研究最早兴起于50 年前， 1967年美国密执安州立大学教授roserlberg 首次发现顺铂具有抗肿瘤活性，从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有7080 以铂为主或有铂类药物参加配伍。铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于dna ，引起dna复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种，第一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂，五种药物的作用机制类似，但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？一、五种铂类药物的基本情况1 代：顺铂 1979年首次在美国上市， 是第一个上市的铂类抗肿瘤药物， 应用广泛，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用。2 代：卡铂 美国施贵宝公司、英国癌症研究所及johnson matthey公司于1986 年合作开发，是进入临床的第2个铂类络合物。结构上以环丁烷二 羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。特点如下：（1） 化学稳定性好， 水溶性是顺铂的17 倍； （ 2）胃肠道等毒副反应程度低于顺铂， 病人耐受程度较高；（ 3）卡铂与顺铂具有相同的载体基团，对顺铂产生耐药性的患者，再用卡铂时效果也不佳。奈达铂（中国未上市） 本盐野义制药公司研制开发，于1995年6 月首次在日本上市。 结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，溶出度大约是顺铂的 10 倍，作用比顺铂好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致， 给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时，前者在肾脏的累积量仅为顺铂 的 40% 。3 代： 奥沙利铂 草酸-（ 反式-1-1,2 -环己烷二胺）合铂的全称，是由瑞士 debiopharm公司研制开发， 1996 年法国sanofi 公司生产销售。作为一种稳定的、 水溶性铂类烷化剂， 是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。洛铂 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，由德国开发。2002 年，我国海南长安国际制药从德国asat 公司独家购买了在中国的专利权和生产销售权。2005 年，经国家食品药品监督管理局（sf-da ）批准，作为国家一类新药上市。其作用机制除影响dna的合成、复制以外，还可以影响原肿瘤基因c-mye 的表达。而 c-mye 的表达与肿瘤的发生、凋亡和细胞增殖有关。二、五种铂类药物各自适应症1. 顺铂是治疗 小细胞和非小细胞肺癌，头颈部肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌的首选药物之一。2. 卡铂除可作为 小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5 种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、 子宫内膜癌、 子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物。3. 奈达铂获准的适应证有小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。4. 奥沙利铂所独有的二氨基环己烷基团避开了顺铂的某些耐药机制（如错配修复缺陷和旁路复制机制） 因此， 奥沙利铂具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性，对结直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于胃癌、肝癌 。5. 洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。三、五种铂类药物各自使用方法1. 顺铂： 用生理盐水或5% 葡萄糖溶液稀释。2. 卡铂： 先使用 5% 葡萄糖注射液10-20ml 溶解，再用5% 葡萄糖注射液稀释至0.5mg/ml ，避光输注。3. 奈达铂： 临用前， 用生理盐水溶解后， 稀释至 250-500 ml ，静滴 60 分钟以上， 滴完后再补液1000-1500 ml 。4. 奥沙利铂： 先使用注射用水或5% 葡萄糖注射液10-20ml 溶解，加入5% 葡萄糖注射液 250-500ml中静脉滴注2h 。5. 洛铂： 5% 葡萄糖 250 ml静 滴 2h 。三、五种铂类药物不良反应对比1. 胃肠道不良反应： 顺铂严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性；卡铂的胃肠道反应较顺铂轻微且少见，停药12 周可恢复；奈达铂的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为43.2 和 32.4 ；作为第3 代铂类药物的奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。（顺铂卡铂、奈达铂 奥沙利铂、洛铂）2. 肾毒性： 顺铂的肾毒性最严重，即使为抗癌活性最佳剂量时，肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见于用药后10 15 d，多为可逆性； 反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。作为第 2 代铂类药物， 卡铂和奈达铂的肾毒性明显轻于顺铂。 而第 3 代铂类药物如奥沙利铂和洛铂，肾毒性更是大大降低。（顺铂卡铂、奈达铂 奥沙利铂、洛铂）3. 血液毒性： 顺铂的血液毒性较严重，白细胞减少的发生率为27。卡铂的骨髓抑制作用更为强烈， 不仅使白细胞减少， 同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、 红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80。奥沙利铂单独用药时，引起骨髓抑制较 少见，洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似。（奈达铂 卡铂顺铂奥沙利铂、洛铂）4. 神经毒性： 顺铂：主要表现为神经末梢障碍，视神经乳头水肿和球后视神经炎， 听神经损害，严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡铂：神经毒性较小，产生 症状与顺铂类似，但症状较轻。奈达铂：主要耳神经系统毒性反应。奥沙利铂： 神经毒性最明显， 包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7 d。约 1 2的患者发生急性喉痉挛， 85 95 的患者遇冷会激发和加重。洛铂的神经毒性较轻，1.3 的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5 的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。（奥沙利铂 奈达铂卡铂顺铂洛铂）四、总结综合各方面对比， 简单来说， 顺铂应用于多种肿瘤均有较好的疗效， 但因显著的肾毒性， 需在用药前进行水化利尿， 其他不良反应亦较重， 一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。 卡铂不良反应轻于顺铂， 但抗肿瘤作用也稍弱于顺铂， 抗癌谱较窄，对食管、膀胱肿瘤不敏感。奈达铂有最显著的耳毒性，日本上市，未纳入 nccn 指南，循证学依据较少。奥沙利铂主要应用于消化系统肿瘤，结直肠癌效果显著。有神经毒性，经积极预防可避免。洛铂于中国上市，目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病，大型临床实验的循证学依据尚少。常见铂类抗肿瘤药物4 大类不良反应处理应该说化疗是癌症绕不开的话题，基本上已经沉淀为癌症治疗的基石。据统计，在我国医院化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70 80。通过这些数据表明，铂类药物在化疗方案中占有举足轻重的地位。但不可否认的是， 铂类药物在临床应用过程中具有诸多方面的毒副作用，大大限制了其在临床上的使用和发展。本文从胃肠道、 肾、血液和神经系统等方面就临床常见的铂类抗肿瘤药所产生的不良反应进行分析比较，并提出一些防治办法。1. 胃肠道毒性由于铂类药物对增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有抑制作用，因此 几乎所有铂类药物都会产生不同程度的胃肠道刺激，主要表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹痛等，严重者甚至出现血性腹泻。胃肠道毒性顺铂 严重的 恶心、呕吐为其主要的限制性毒性，急性呕吐一般发生在给药后1-2 h 后 ； 卡铂 的胃肠道反应较顺铂轻微且少见，多为 度， 度很少发生，停药 1-2 周可恢复；奈达铂 的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为43.2 和 32.4 ； 第 3 代铂类药物奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。单独应用 奥沙利铂 的患者中大约有10出现严重的恶心和呕吐，4出现严重腹泻； 单独应用 洛铂 时，仅有 6.7的患者呕吐比较严重，14.8 患者发生恶心，3.5 的患者发生腹泻。不难发现，随着新型铂类药物的发展和应用，铂类药物的胃肠道毒性在逐渐降低。防治对策治疗呕吐5-羟色胺（ 5-ht3 ）受体拮抗药： 目前，5-ht3 受体拮抗药 昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼 等在临床上广泛用于化疗引起的呕吐。多巴胺受体拮抗药：主要通过阻断中枢化学敏感区和胃肠神经末梢的多巴胺受体来达到止吐的作用，如甲氧氯普胺，此类药物偶有锥体外系反应发生，为了加强疗效可与5-ht3 受体拮抗药合用。地塞米松： 为预防迟发症状，可口服地塞米松，单独使用或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用均可 。治疗难治性呕吐：对于难治性呕吐目前治疗的手段不多，主要是应用 大麻类、加巴喷丁等9。治疗腹泻： 对于 化疗药以及应用干扰素和白介素11（ il-11 ）带来的腹泻 应注意以下几个方面：多食低纤维素高蛋白食物；多休息，避免食用对胃肠道有刺激的药物；必要时静脉补充体液和电解质；腹泻次数每天超过5 次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。2 肾毒性铂类药物的肾毒性主要由铂元素在肾脏中的沉积引起，不同的铂类药物铂元素沉积程度不同，进而出现不良反应的程度不同。肾毒性顺铂的肾毒性最严重。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见于用药后10 15d ，多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。卡铂作为第 2 代铂类药物，其肾毒性明显轻于顺铂。用药者约25肌酐清除率下降， 25 尿酸增加， 16血尿素氮增加。 卡铂与有肾毒性药物联合使用会增加肾毒性，剂量应调整。第 3 代铂类药物如 奥沙利铂和洛铂， 肾毒性更是大大降低。奥沙利铂给药后24 h 内从尿中排泄的原型铂与总铂的量分别为28和 76。因此，肾功能不全的癌症患者应尽量使用奥沙利铂，而避免使用顺铂。肾毒性防治：预先饮水或输液为了减少铂元素在肾脏的沉积，减轻铂类药物的肾毒性，在给药前可预先饮水或输液1 2 升。给予硫代硫酸钠：硫代硫酸钠与顺铂结合后可减少顺铂的活化程度，并且其在肾脏的浓度较高，能够减少顺铂在肾小管的重吸收。给予细胞保护药：另外，一些细胞保护药如氨磷汀、有机硒制剂、谷胱甘肽、维生素c等都能起到保护肾小管、降低铂类药物肾毒性的功效。3 血液毒性铂类药物所产生的血液毒性最常见的为骨髓抑制 ，表现为白细胞、粒细胞、血小板的减少。顺铂 的血液毒性较严重，有明显的骨髓抑制作用，白细胞减少的发生率为27。卡铂的骨髓抑制作用更为强烈，是其主要的不良反应，不仅白细胞减少，同时血小板减 少的发生率也较高，在治疗 14 28 d 后白细胞数量最低， 14 21 d 后血小板数量最低， 后持续 2 3 周左右可恢复正常。奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、 红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80 ，高于其他铂类。奥沙利铂单独用药时，引起骨 髓抑制较少见 ，以白细胞和血小板减少最明显，血小板的减少与药物剂量密切相关。当给药量小于90 mg/m 2 时，无血小板下降； 给药量为 135 150 mg/m 2 时，血小板下降发生率为13 ；给药量为175 200 mg/m 2 时，血小板下降发生率为28.5 ，血液毒性中等。洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似，在洛铂剂量限制性毒性中，血小板减少最为强烈。约有 26.9 的实体瘤患者血小板数低于 50 10 9l-1；在已接受大剂量化疗后的卵巢癌患者中，血小板减少发生率达 75；血小板降低常在注射后 2 周开始，下降后1 周恢复到 10 109 l-1 。血液毒性防治纠正白细胞减少： 这个过程可分为 预防和治疗 两个阶段， 可分别应用 粒细胞集落刺激因子（ g-csf ）和 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （ gm-csf ）。纠正血小板减少：il-11是目前临床上被批准可用于提高血小板的细胞因子，推荐剂量50 g/ （kg d）， 一般至少在 化疗 6 24 h 后使用 ，有发生重度水钠潴留的风险。纠正贫血： 肿瘤对造血系统的破坏和抑制以及化疗引起的骨髓损伤均可以导致贫血的发生。一般成年男性血红蛋白120 g/l 、成年女性血红蛋白110 g/l为 贫 血 。 当患者外周血红蛋白男性110 g/l 、女性 100 g/l 时可以应用促红细胞生成素建议 150 iu/kg ， 每周 3 次； 4 周后红细胞提高小于0.1 g/l ，用量可提高至300 iu/kg ，每周 3 次； 8 周仍无效应停药。促红细胞生成素的不良反应有高血压、脑卒中和静脉血栓等，与血细胞比容的增加有关， 血细胞比容0.4 时应停用。4神经毒性铂类药物的神经毒性是由其在大量杀死癌细胞的同时不可避免地引起正常神经细胞的坏死和凋亡所导致的，临床表现为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性和听神经毒性等。神经毒性顺铂 的神经毒性主要表现为 神经末梢障碍 ，出现上下肢体麻木感，感觉迟钝，视神经乳头水肿和球后视神经炎。另外顺铂的 听神经损害 还会导致耳鸣、耳聋、头昏等症状，严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡铂的神经毒性较小，产生症状与顺铂类似，但症状较轻。奈达铂 可引起 耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。奥沙利铂的神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异 常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7d 。约 1 2的患者发生急性喉痉挛， 表现为呼吸困难和感觉吞咽困难。85 95的患者遇冷会激发和加重。奥沙利铂的积累性慢性神经毒性主要表现为多个用药周期后出现的感觉异常，一般在治疗69 个周期后。奥沙利铂的剂量累积到780 850 mg 时， 10 15的患者会逐步出现感觉异常，表现为运动和感觉障碍。洛铂的神经毒性较轻，1.3 的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5 的患者