系统性红斑狼疮SLE概述.ppt

系统性红斑狼疮 1 目录 CONTENTS 2 1 概述 3 基本概念 4 系统性红斑狼疮 1 3 5 2 4 系统性自身免疫性疾病的典型 累计多系统 多脏器 病程以病情缓解和急性发作交替为特点 具有大量致病性自身抗体和免疫复合物 确切病因尚不明确的 慢性炎症性自身免疫病 5 概述 发病机制 病因 病理 流行病学 6 流行病学 女 男 7 9 1 我国平均患病率30 13 70 41 10万 女性113 33 10万 01 育龄妇女为发病高峰 20 40岁女性最多见 老人及儿童也可患病 02 种族 患病率 100 10万 黑人 40 10万 北欧 30 13 70 41 10万 我国 03 性别 年龄 7 病因 SLE患者的近亲发病率为5 12 同卵双胞胎的同病率可高达25 异卵双胞胎的同病率仅为2 易感基因HLA III类的C2或C4缺失 HLA II类的DR2 DR3频率异常 多基因病 多个基因在某种条件 环境 下相互作用改变了正常免疫耐受性而致病 紫外线是最明显的与狼疮相关的环境因素 可以使上皮细胞核的DNA解聚为胸腺嘧啶二聚体 后者具有很强的抗原性 可刺激机体的免疫系统产生大量自身抗体 许多间接依据提示SLE可能与某些感染因素有关 尤其是病毒感染 疾病早期或复发时可出现很短暂的病毒感染样症状 但确认具体类型较困难 含有芳香族胺基团或联胺基团的药物可以诱发药物性狼疮 90 的狼疮患者是女性 生育年龄女性的SLE发病率高于同年龄段的男性 也高于青春期以前的儿童和老年女性 SLE患者体内雌激素水平增高 雄激素水平降低 8 发病机制 01 I 型为主 与自身抗原具有很高的亲和力 致病性自身抗体 02 增高原因 清除IC的机制异常IC形成过多 抗体量多 因IC的大小不当 不能被吞噬或排出 致病性免疫复合物 03 CD T细胞和NK细胞功能失调 不能抑制CD4 T细胞 B细胞持续活化产生自身抗体 T细胞的功能异常以致新抗原不断出现 使自身免疫不断持续存在 T细胞和NK细胞功能失调 9 发病机制 免疫复合物 IC 的形成及沉积是SLE的主要发病机制 10 病理 11 2 临床表现 12 临床表现 03 01 02 起病 爆发性 急性或隐匿性 早期侵犯1 2个器官 表现不典型 以后可侵犯多个器官 临床表现复杂多样 多数呈缓解与发作交替 13 临床表现 14 全身症状 15 皮肤黏膜 70 红斑狼疮特异性皮损 慢性红斑狼疮皮损亚急性红斑狼疮皮损急性红斑狼疮皮损 红斑狼疮非特异性皮损 光敏感 脱发 甲周红斑 荨麻疹 雷诺现象 黏膜损害等 皮肤黏膜是SLE最常见症状 80 90 SLE患者存在皮肤粘膜损害 而有13 20 患者以皮疹 盘状红斑 蝶形红斑和颧部红斑 为首发症状 16 关节肌肉 关节肌肉系统是SLE最常累及的系统 其发生率可达53 95 约50 的患者首发症状为关节痛 关节痛 见于85 的病人 最常见 指 腕 膝关节 伴红肿者少 常为对称性多关节肿痛 肌痛和肌无力 5 10 多见于活动性SLE Jaccoud关节病 10 的病人因关节肌腱损伤而出现 特点 可复的非侵蚀性关节半脱位 可维持正常关节功能 关节X线片多无关节骨破坏 17 心血管系统 心包病变 心包炎是你SLE心脏病变最常见的表现 发生率为6 45 01 心肌炎 SLE原发性心肌受累不多见 小于10 02 心律失常 超过10 的SLE患者可出现各种类型的心律失常 03 冠状动脉病变 SLE患者冠状动脉发病率呈升高趋势 04 高血压 约50 的SLE患者可伴有高血压 05 心功能不全 心功能不全多出现在SLE活动期 06 心血管系统是SLE常受累的重要脏器之一 为SLE四大死亡原因之一 18 呼吸系统 SLE经常累及肺和胸膜 大约有50 的SLE患者肺部受累 胸膜炎是SLE中最多见的肺部表现 可出现于SLE各个阶段 也可以是SLE的首发现象 胸膜炎 19 消化系统 SLE消化系统受累并不少见且有时十分严重 甚至威胁生命 SLE消化系统症状发生率为25 50 约有10 SLE患者以消化系统表现为首发症状 口腔损害有7 40 的SLE患者有口腔损害 以颊粘膜糜烂和溃疡最为常见 口腔溃疡是SLE常见首发症状之一 常与病情活动相关 厌食 恶心 呕吐 腹泻儿童中较为常见肝脏病变SLE肝大的发生率为10 32 胰腺炎胰腺炎可能是SLE的首发现象 20 血液系统 SLE血液系统受累常与病情活动相关 也可为SLE的首发症状 01 02 非免疫性贫血免疫性贫血 贫血 白细胞减少 发生率仅次于贫血 白细胞异常 03 04 20 50 的SLE患者可发生血小板减少 血小板异常 凝血功能异常 05 超过50 的SLE患者淋巴结肿大 儿童较成年人多见 淋巴结病变 21 肾脏损害 狼疮肾炎 LN 狼疮肾炎 LN 是SLE最常见且严重的临床表现 LN也是SLE死亡的主要原因 1 SLE患者肾活检肾受累几乎为100 其中45 85 的SLE患者临床上有明显的肾累及 2 有5 25 的SLE患者以LN为首发症状 个别病人首诊即为慢性肾衰竭 3 可表现为急性肾炎 急进性肾炎 隐匿性肾炎 慢性肾炎和肾病综合征 以慢性肾炎和肾病综合征者较常见 4 早期多无症状 随着病程的进展 可出现大量蛋白尿 血尿 各种管型尿 氮质血症 水肿和高血压 晚期发生尿毒症 5 22 神经精神系统 神经精神系统 神经精神狼疮 NP狼疮 神经精神症状可为SLE的首发症状 SLE的神经精神系统表现相当普遍 50 60 的SLE患者可出现不同程度的神经精神症状 NP狼疮提示SLE病情活动 病变累及脑 表现头痛 呕吐 偏瘫 癫痫 意识障碍 幻觉 妄想 猜疑等精神障碍症状 脊髓 周围神经均可受累 23 其它 24 全身症状 皮疹 黏膜溃疡 多关节炎 光过敏和浆膜炎是SLE最常见的临床表现 狼疮肾炎是最常见的可能危及生命的临床表现 病程较长的SLE患者易并发动脉粥样硬化 需要对其危险因素积极干预 心血管系统是SLE常受累的重要脏器之一 为SLE四大死亡原因之一 发热 全身症状 皮疹 皮肤黏膜 关节痛 关节肌肉 胸膜炎 呼吸系统 口腔溃疡 胰腺炎 消化系统 血液系统受累 狼疮肾炎 神经精神症状等均可为SLE的首发症状 25 3 检查及诊断 26 检查 诊断 病情评估 A B C 27 实验室和其它辅助检查 28 自身抗体 29 SLE的分类诊断标准 ACR 1997 1 颊部红斑固定红斑 平坦或高起于皮面 在两颧突出部位2 盘装红斑片状高起于皮肤的红斑 黏附有角质脱屑和毛囊栓 陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3 光过敏从病变中得知或医师观察到对日光有特殊反应而引起皮疹4 口腔溃疡经医师观察到有口腔或鼻咽部溃疡 一般为无痛性5 关节炎非侵蚀性关节炎 累及2个或更多的外周关节 有压痛 肿胀或积液6 胸膜炎或心包炎 胸膜炎性疼痛病史 或有胸膜摩擦音 胸膜增厚或积液的放射线证据 或 心包炎 经心电图证实或听诊有心包摩擦音7 肾脏病变 持续蛋白尿 0 5g d或 3 或 任何类型的细胞管型 红细胞 血红蛋白 颗粒或混合管型 8 神经病变 癫痫发作 或 精神变态9 血液学疾病溶血性贫血 或白细胞减少 或淋巴细胞减少 或血小板减少10 免疫学异常抗dsDNA阳性 或抗Sm阳性 或抗磷脂抗体阳性 a IgG或IgM抗心磷脂抗体血清滴度异常 或者b 用标准方法测狼疮抗凝试验阳性 或者c 梅毒假阳性血清试验阳性至少6个月 11 抗核抗体在任何时候 排除药物引起狼疮综合征的情况下 抗核抗体滴度异常 上述11项指标中 符合4项或4项以上者 在除外感染 肿瘤和其它结缔组织病后 可诊断SLE 30 SLICC对SLE的最新分类标准 31 确诊标准 满足上述4项标准 包括至少1项临床标准和1项免疫学标准 或肾活检证实狼疮肾炎 同时抗核抗体阳性或抗dsDNA抗体阳性 病情评估 32 SLE的诊断和治疗 处理难控制的病理 抢救SLE危重症 处理或防治药物不良反应 处理SLE患者面对的特殊情况 如 妊娠 手术等 01 02 评估SLE疾病严重程度和活动性 03 拟定SLE常规治疗方案 明确诊断 前三项为诊疗常规 后4项需要有经验的专科医生参与和多学科通力协作 33 4 治疗 34 治疗原则 1 早期诊断 2 诱导缓解和长期维持治疗 3 评估疾病严重程度和活动性 4 拟定个体化治疗方案 5 制定观察疗效及脏器功能改善的指标 6 监测药物的不良作用 7 定期全面检查 8 恢复社会活动及提高生活质量 35 SLE专家共识 一般治疗无脏器受累者 抗疟药和 或 糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者 可考虑硫唑嘌呤 霉酚酸酯 甲氨蝶呤神经精神狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾病激素与免疫拟制药联合应用可有效阻止终末期肾病进展6个月无效患者宜考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全泼尼松龙 硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论避免使用霉酚酸酯 环磷酰胺和甲氨蝶呤重视伴发病动脉粥样硬化 高血压 血脂异常 糖尿病 骨质疏松 36 治疗SLE的药物 37 38 小剂量GCs 相当于泼尼松 7 5mg d 通常应用在其它初始治疗 如抗疟药 无法耐受或不足以控制疾病活动的时候 在GCs和免疫抑制剂联合使用时 泼尼松的剂量应尽量不超过0 5 0 6mg kg d 以避免感染或其它毒性 在初始治疗的4 6周后 GCs开始逐渐减量 目标是在2 3个月之内减至隔天0 25mg kg 这一剂量适合长期使用 联合应用免疫抑制剂有利于GCs的减量并降低GCs累积毒性 对于中到重度SLE患者 GCs 等效剂量相当于泼尼松0 5 1mg kg d 可单独应用或与免疫抑制剂联合应用 建议晨起一次服用 在重度 快速进展的疾病中 需要剂量超过0 6mg kg d 的泼尼松控制疾病活动时 可予甲泼尼龙 250 1000mg d 持续1 3天 静脉注射 冲击治疗 糖皮质激素 GCs 激素的作用机制是降低机体对各种刺激的反应性 使机体在不良环境中维持生理功能 从治疗免疫病特别是SLE来看 主要包括消炎作用和免疫抑制作用两方面 抗疟药 HCQ DD Cruz369 9569 39 甲氨蝶呤 MTX 甲氨蝶呤 MTX 是一种抗叶酸药 通常用于类风湿关节炎 RA 的治疗 在SLE中 适用于有关节和皮肤症状的患者 其应用有助于激素的减量 MTX通常每周一次口服或非胃肠道给药 推荐同时给予叶酸 摄入MTX24h后 2 5 5mg w 以减轻MTX的毒性 MTX可用于治疗症状轻 内脏损害不重而关节症状明显或皮疹较重的SLE患者 或当环磷酰胺等免疫抑制药对病情控制不佳时与其联合治疗 在用环磷酰胺将狼疮肾炎 脑病或血管炎控制后 可用MTX维持治疗 也可用于神经精神狼疮 尤其是癫痫大发作时的鞘内注射 这种局部用药可减少全身免疫抑制药的使用 减少感染等并发症的发生 并能有效缓解狼疮脑病患者的病情 被认为是较好的治疗方法 对于轻到中度的SLE MTX可作为减少激素用量的替代药物 由于MTX对肾有影响 因此一般不适用与LN患者 40 来氟米特 LEF 01 06 05 03 02 04 来氟米特 LEF 是RA治疗的常用药 目前已已用在难治性LN或对标准免疫抑制治疗不耐受的患者中 国外LEF的使用要求初始100mg d 持续三天的负荷剂量 随后改为20mg d维持 因国人的适宜剂量相对低 部分国内学者推荐为1mg kg 不超60mg 3d后改为30mg d维持半年左右 缓解期用10 20mg d维持 狼疮肾炎的维持治疗也直接用10 20mg d 2000年起就有国外学者尝试将LEF治疗无重要脏器受累的SLE 并取得了一定疗效 对传统免疫抑制药不能耐受和复发的狼疮性肾炎 LEF可能有一定价值 增殖型狼疮肾炎预后相对较差 LEF用于增殖型肾炎的诱导治疗有明显疗效 LEF治疗轻 中度狼疮性肾炎安全有效 41 环磷酰胺 CTX 2 CTX可静脉冲击治疗 也可口服治疗 静脉 0 4g k或0 5 1 0g m2 3 4 w 口服 1 2mg kg d 副作用 胃肠反应 肝损 脱发 骨髓抑制 性腺抑制 出血性膀胱炎 1 环磷酰胺 CTX 是治疗SLE最常用的免疫抑制药 一般用于有脏器或组织损害患者 如狼疮肾炎 神经精神狼疮 血管炎 血小板减少和肺间质病变等 3 适应症肾受累 目前关于CTX治疗SLE多集中于狼疮肾炎 每月一次大剂量CTX静脉冲击已经成为弥漫增殖性狼疮肾炎的标准治疗方案 神经精神系统受累 如大脑或小脑严重病变 横断性脊髓炎 外周神经病变等 血液系统受累 增生不良性贫血 自身免疫性血小板减少 自身免疫性溶血性贫血等 其它 还有一些关于CTX治疗少见SLE表现的报道 包括肠系膜血管炎 弥漫性肺泡出血以及肺间质病变等 42 硫唑嘌呤 AZA 43 霉酚酸酯 MMF 44 环孢素 CsA 环孢素A Cs 是一种从真菌中提取 可使T细胞失活的钙调磷酸酶抑制剂 同时也能减少狼疮B细胞的抗原提呈和自身抗体的产生 1 2 3 4 CsA主要用于治疗SLE患者难治性狼疮肾炎 难治性自身免疫性血小板减少行紫癜 重型再生障碍性贫血等 对于难治性狼疮肾炎 目前多推荐多靶点联合治疗 即CsA联合CTX CsA联合MMF等 由于其肾毒性 故适用于肾功能正常的SLE患者 并在使用过程中密切观察血压和肾功能情况 如肌酐清除率较用药前增加30 以上 应酌情减量或停用 CsA在SLE治疗领域的应用仍是不成熟的 一些开放性试验结果表明 CsA可降低SLE疾病活动性 降低抗体滴度 提高补体水平 改善尿蛋白 目前主要用于经其他药物治疗无效 肾功能正常或接近正常 血压控制良好的SLE患者 45 他克莫司 46 1 他克莫司是一个比CsA强10 100倍的钙调磷酸酶抑制剂 全身用药剂量依赖的可逆性肾毒性和血压升高相关 但不如CsA常见 3 副作用 高血压 高尿酸血症 肝肾损害 高血钾 2 在重度或难治性LN中已有他克莫司联合MMF的使用 药物治疗 轻 中型SLE的治疗 轻型SLE系指有狼疮活动 无明显的内脏损害 重要靶器官 包括肾 血液系统 肺 心脏 消化系统 中枢神经系统 未受累 所有系统BILAG评分为C或D类 SLEDAI积分 10分 中型SLE系指有明显的重要脏器累及并影响其功能且需要治疗 BILAG评分为B类 累及系统 2个 或SLEDAI积分为10 14分 轻型狼疮患者的药物治疗包括 非甾体类消炎药和抗疟药 后者在减少病情活动和激素不良反应方面效果肯定 对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选沙利度胺 常用剂量50 100mg d 轻型SLE一般不首选糖皮质激素 根据病情需要可使用小剂量激素 必要时考虑使用硫唑嘌呤 甲氨蝶呤等免疫抑制药 中型SLE个体化糖皮质激素治疗是必要的 该药具有强大的消炎和免疫抑制作用 是治疗SLE的基础药 需要联用其他免疫抑制剂 如 1 MTX 7 5 15mg 每周一次 主要用于关节炎 肌炎 浆膜炎和皮肤损害为主的SLE 2 CTX 1 2 5mg kg d 常用剂量50 100mg d 47 药物治疗 重型SLE的治疗 1 重症狼疮是指狼疮累及重要脏器并危及患者生命 任何系统BILAG为A类和 或 B类 累及系统 个 或SLEDAI 15分 重型SLE的治疗主要分两个阶段 即诱导缓解和维持治疗 诱导缓解的目的在于迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 力求疾病完全缓解 但应注意免疫抑制诱发的并发症 尤其是感染 2 3 常用药物包括 糖皮质激素 环磷酰胺 霉酚酸酯 环孢素A等 48 狼疮肾炎的三种治疗方案 NIH方案 环磷酰胺 CTX i v 0 5 1g m2 每月一次 用药6次 随后 每3个月重复一次 共两年 强的松龙0 5mg kg 逐渐减量 欧洲方案 Houssiauetal 2002 2010 环磷酰胺 CTX 0 5gi v 2周 6 随后给予硫唑嘌呤2mg kg 共2 5年 甲基强的松龙0 75i v 3 强的松龙0 5mg kg 逐渐减量 霉酚酸酯 MMF Chan Ginzler Appel MMF1 3g d 强的松龙 逐渐减量 49 治疗方案比较 欧洲方案和NIH方案十年随访结果比较10年随访研究显示两种方案复发率 终末期肾病发生率相似 两种方案疗效相当 但欧洲方案发生严重感染和性腺