糖尿病(李光伟).ppt

糖尿病 你是谁 对糖尿病的重新认识与重新定位 中日友好医院李光伟 糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病 糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病主要表现为高血糖高血糖引起了大小血管并发症 糖尿病是心血管疾病 糖尿病患者中心血管疾病发生增加2 4倍75 的2型糖尿病患者死于心血管疾病治疗糖尿病的四块钱中有三块钱是用来治疗糖尿病相关的心血管疾病的 Kannel AHJ 1990Zegler DabMetabRev1994NDDG DiatestesimAmenca2ndedNH 1995 Hams DCare1998 Lowell Dabetologa 2000 糖尿病的诊断较晚 新诊断的糖尿病患者50 己经患有心血管疾病 在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中 2型糖尿病的发生增加2倍 无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现己经有明显的血管粥样硬化 糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近 Kannel AHJ 1990 NDDG DiatestesinAmenca 2ndedNH 1995 Hams Dcare1998haFinerNEIM1998Bonore Debetologa2000schugnnDCare2001 糖尿病是心血管疾病 糖尿病是心血管疾病 四个住院人中患心血管疾病的要占3个住院以前的死亡率增加了两倍以上发生心梗以后五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50 发生心梗后 糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长 并且再次入院机会更多 NDDG DiatestesimAmenca 2ndedNH MH1995 Mietnen DCare1998EleziJACC1998Standell Diabetologia2000 Yu AmJCardiol 2000LowelDiabetologia2000 SchoferJACC2000 糖尿病冠心病血管病变严重 多支病变多 血管弥漫性病变 糖尿病是冠心病的等位病 糖尿病 冠心病孰轻孰重 未患过心梗的糖尿病和未患过糖尿病心梗预后是否相同 就对人类健康的危害性大小而言糖尿病 冠心病糖尿病 心肌梗塞 为什麽会如此 why 2型糖尿病 冰山的顶峰 阶段III 阶段II糖耐量异常 阶段I糖耐量正常 血糖 糖生成 糖利用 胰岛素分泌缺乏 TG HDL 高血压 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 糖尿病基因 腰 臀比率 脂肪生成肥胖 2型糖尿病 微血管病 大血管病 中国成人糖尿病 你从哪里来 2型糖尿病两个阶段发病模式 PimaIndian NGTIGTDM 细胞功能衰竭 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 DISTRIBUTIONOFT2DMINSUBJECTSWITHDIFFERENTINSULINSENSITIVITY Insulinresistant75 Insulinsensitive25 Insulinresistant64 Insulinsensitive36 Non intervention Intervention 初访胰岛素敏感性不同各组 Tertiles 6年后糖耐量恶化情况比较 mean se Q1 n 41 Q2 n 42 Q3 n 42 初访atbaselineIAI 4 8549 0 5151 4 1677 0 0958 3 6653 0 2819年龄 岁 43 34 8 1642 64 8 3340 95 9 30BMI Kg m2 25 29 3 1222 79 3 4423 15 2 56FPG mmol L 4 79 0 464 59 0 604 56 0 45PG1h mmol L 7 19 1 096 51 1 806 60 0 18PG2h mmol L 5 05 0 884 86 0 805 09 0 84FINS IU L 26 9 1 614 2 1 28 6 1 3INS1h IU L 111 2 1 575 6 1 777 8 1 8INS2h IU L 68 15 2 053 2 2 242 3 1 76年后after6 yearPG2h mmol L 7 56 2 666 11 1 206 34 1 62IGT14 41 34 15 5 42 11 9 4 42 9 52 糖尿病高血糖治疗的途径改善机体的胰岛素敏感性MF 罗格列酮 吡格列酮提高体内胰岛素浓度SU 格列奈 胰岛素 胰岛移植减轻胰岛 细胞的负荷 葡萄糖苷酶抑制剂 多重危险因素干预 高血糖高血压血脂代谢紊乱血液高凝状态过度氧化经降糖 调脂和降压综合治疗 使胰岛素抵抗综合征这座 冰山 全面融化 才能真正达到阻止或延缓并发症的目的 Guideline AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists AACE A1c 6 5 Fasting preprandialglucose 110mg dlPPG 140mg dlEndocrPractSuppl Nov Dec2001 CalculatedPlasmaGlucosefromDCCTDatabyTimeofDayandA1cLevel DiabetesCare 2002 275 RelationshipBetweenGlycatedHemoglobinandMortality BMJ2001 15 18 糖尿病的治疗药物 动物胰岛素 双胍类 纯化胰岛素 人胰岛素和半合成胰岛素 磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲 LisproGlargineAspart 糖苷酶抑制剂阿卡波唐米格列醇 噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮 胰高血糖素样肽1 GLP1 氯茴苯酸类 苯甲酸衍生物 瑞格列奈那格列奈 二甲双胍 1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s 抗糖尿病药物的分类 降血糖药胰岛素胰岛素促泌剂 SU 格列奈 抗高血糖药改善胰岛素敏感性药物格列酮 二甲双呱 减肥药 赛尼可 减轻 细胞负荷药物 葡萄糖酶抑制剂 磺脲类单药疗效 空腹血糖下降50 70mg dlHbA1C下降1 0 1 5 磺酰脲类 非肥胖大有文章BMI 21BMI 23BMI 25BMI 28BMI 30 在中重度高血糖病人大胆应用及时减量在轻度高血糖病人尽量避免使用如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用 促胰岛素分泌剂应用降糖作用强是优点也是缺点特别要警惕低血糖 只要诊断糖尿病 就用降糖作用很强的磺脲类药物 这种治疗有时比不治疗更糟糕 在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人 如餐后2小时血糖刚超过11 1mmol l 服用强的降糖药会发生低血糖 病人头晕 心慌 烦躁不安 度日如年 低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实医生或病人又会增加另外的降糖药使这种错误长期得不到纠正 更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖还可能诱发脑梗塞 心肌梗塞 绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏在轻型2型糖尿病者 如FPG 8 9mmol l 胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用仅用改善胰岛素敏感性的药物 就可能使血糖恢复正常 从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物诱发低血糖的危险 中重度2型糖尿病 胰岛素抵抗在高血糖形成中起重要作用 但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大这类病例如果不应用胰岛素刺激剂 或补充外源胰岛素 难以纠正胰岛素的绝对不足在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下 所需胰岛素刺激剂 或补充外源胰岛素 的剂量必然较大同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得理想疗效 可以毫不夸张地说在目前尚无任何其他口服药物可完全取替SU 某些 类在糖尿病治疗中的地位 降糖强度及价格优势 磺酰脲类夺关斩将迅雷不及掩耳价格优势抢占阵地滩头 新品种新剂型 长效制剂 格列美脲缓释剂型 达美康瑞易宁 格列奈类 疗效空腹血糖下降50 70mg dlHbA1C下降1 0 1 5 基线 1周 胰岛素AUC从基线的变化 0 12小时 p 0 05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p 0 05格列本脲和那格列奈比较 300250200150100500 50 胰岛素 pmol L 时间 小时 0123456789101112 那格列奈120mg n 51 格列本脲10mg n 50 HollanderPAetal Diabetes2000 49 Suppl1 449 P StudyB355 双盲 安慰剂对照 平行分组 152名2型糖尿病患者 共治疗8周 安慰剂 n 51 格列奈类 促进早期相胰岛素分泌 平均BMI 27 8 UchinoH etal EndocrJ 47 639 41 2000 血糖水平 胰岛素水平 0 15 30 60 90 120 150 180 min 0 100 200 300 mg dL BS n 10 U mL 0 30 60 90 120 150 180 min 0 40 60 80 IRI 20 15 n 10 那格列奈对肥胖2型糖尿病患者的作用 那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖 但并不增加胰岛素的分泌总量 格列奈类 可用于有肾损害的病人Ccr 80ml 分40ml 分 Ccr 80ml 分连续5天治疗药物动力学不变 Ccr 40ml 分适当调整剂量 格列奈类促进早相超凡脱俗 二甲双胍单药疗效 空腹血糖下降59 78mg dl餐后血糖下降83mg dlHbA1C下降1 5 2 AdaptedfromDefronzo 二甲双胍的优势及弱势肥胖 型首选药物不增加体重甚至减重 是抗高血糖药 不产生低血糖 增加机体胰岛素敏感性 减少肝糖输出减少肠道糖吸收轻度抑制食欲 每日1 5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18 空腹血糖250mg 也可单用此药 使血糖正常 0 20 40 60 80 100 500 1 000 1 500 2 000 2 500 Dosage mg Adjustedmeandifferencefromplacebo mg dL P 0 054 P 0 01 P 0 001 二甲双呱治疗T2DM FPG C 超重或肥胖无肝肾功能损害非慢阻肺非孕妇无论轻中重度高血糖病人可广泛大胆应用足量应用全程应用 双呱类降糖药剂应用预先告知诸多优点如减肥可能的副作用腹泻胃不适恶心以利合作 二甲双胍强力降糖胖者尤佳鹤立鸡群不增体重 阿卡波糖单药疗效 空腹血糖下降20 35mg dlHbA1C下降0 6 1 0 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 提高体内胰岛素浓度No 改善机体的胰岛素敏感性 YesorNo减轻葡萄糖毒性 GLP 1 减轻胰岛 细胞的负荷Yes 葡萄糖吸收减慢 P 0 01 P 0 019 P 0 026 Postprandialplasmaglucose mg dL Time min Time min Diet 432 360 288 216 144 葡萄糖苷酶抑制剂的优点 1 良好的合作者 联合应用降低PPG50 80mg C 80mg 60mg 70mg 50mg 葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点 2 其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病可用于肥胖者也可用于非肥胖者可用于年轻人也可用于老年人 葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点 4 主要降低餐后血糖用于轻中度高血糖者不发生低血糖 特别是可用于空腹血糖不高 仅餐后血糖高者Pre DM IGT 青老 胖瘦均宜 糖尿病极早期FPG 105 PG2H 220mg 葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点 5 肠道碳水化合物吸收延缓 可避免餐前血糖过低特别适用于有反应性低血糖者吸收入血 2 肾脏排泄34 故用于新诊病人 肝肾功能不明者 顾虑不大不增加体重不产生高胰岛素血症尚未见报告有继发失效 葡萄糖苷酶抑制剂的弱点 单用有中度降血糖作用降糖幅度比SU MF RS略逊一筹 C 葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点 不良反应 胃肠道腹胀 80 腹泻 27 恶心 8 呕吐 7 从小计量开始逐渐增量可减少 25mgl 可有血清转氨酶升高 剂量 150mg 天 但胆红质不升高 第一年每三个月查一次 葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗糖尿病药物作用方式有其特色它在糖尿病治疗中的独特的位置 为其他糖药物不能代替 葡萄糖苷酶抑制剂作用独特老少胖瘦两型咸宜豁达大度最佳搭档非它莫属 噻唑烷二酮类单药疗效 空腹血糖下降40 50mg dlHbA1C下降1 0 1 5 需8 12周才能达到最大疗效 抗高血糖药 不诱发低血糖 吡格列酮治疗T2DM Pioglitazonemonotherapy 45mg d 1 6 65Previouslytreated 1 4 59Previouslyuntreated 2 6 80CombinationtherapySulfonylurea pioglitazone 30mg d 1 3 58Insulin pioglitazone 30mg d 1 0 49Metformin pioglitazone 30mg d 0 8 38 HbA1c FBG mg dL MeanChangeFromPlacebo C 罗格列酮单药长期治疗 HbA1c 开放的延长期研究 8mg d N 175 病人用罗格列酮8mgQD或4mgBID治疗至少36个月 Study open labelextension 011 024 084 105 Dataonfile GlaxoSmithKline HbA1c 文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸 ITT LOCF ErrorBars SE 治疗周数 0 2 4 6 8 12 16 26 38 52 Dataonfile SmithKlineBeecham 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 MeanChangefromBaseline conc relativetowater Placebo N 1612Baseline2822 RSG p 0 692 p 0 036 45 文迪雅减少肝脏脂肪变 16周研究 Careyetal EASD 2000 RSG4mgbd 罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压 随即双盲4mg day12weekN 31 DiabetesCare26 31942003 n 45HDL基线 46 6mg dl文迪雅治疗后的患者8mg 天 治疗时间 周 平均HDL mg dl 0 12 28 40 52 64 76 88 100 0 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 误差线 SE 20 文迪雅对HDL的长期影响 GlaxoSmithKline Dataonfile p 0 001 罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄 Rosiglitazone 4mg 26weeks reducescoronarystentrestenosisintype2diabetes 100 80 60 40 20 0 ofin stentrestenosisafter6months ofstentswithlesionsafter6months ChoiSHetal2003ADAabstractNo82 oral Double blindplacebo controlledstudy CRP60 CRP60 ofpatients 罗格列酮强力降糖不让磺呱一石多鸟终身受益 Durationofdiabetes 7 6 9 8 HbA1c 10 积极的治疗方法 尽早药物治疗 尽早联合治疗 P 0 001 P 0 001glyburide metforminvsglyburide P 0 001metforminvsglyburide P 0 01metforminvsglyburide 40 Changeinfastingplasmaglucose mg dL Diet placebo Diet metformin Metformin Metformin glyburide Glyburide Week 20 0 20 40 80 0 5 9 13 17 21 25 29 Week 0 5 9 13 17 21 25 29 20 0 20 40 60 二甲双呱及优降糖治疗T2DM 60 C 某女64岁糖尿病10年INS6 79 229 526 2uu ml迪沙片2 5mgTid MF0 25Tid2004 9 14FPG9 5mMPG2H10 3mM迪沙片2 5mgTid MF0 5Tid2004 10 19FPG8 5mMPG2H11mM出汗餐前哆嗦2004 11 16文迪亚4mg MF0 5PG2H4 3mM出汗餐前哆嗦 一个月 SU MF 某女43岁1 75M80kg新诊糖尿病馒头餐 空腹血糖290mg餐后2小时427mg亚莫利2mgQD MF0 5Tid五天来诊诉 饥饿 头晕大汗淋漓 衣服湿透 加餐缓解自行停药一日后自改亚莫利1mgQD MF0 5TidFPG6 3mM改为MF0 5Tid2004 10 19FPG8 5mMPG2H11mM出汗餐前哆嗦2004 11 16文迪亚4mg MF0 5PG2H4 3mM出汗餐前哆嗦 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 改善血糖控制 二甲双胍 一定的胰岛素增敏作用主要降低肝糖原输出进入血液 文迪雅 直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取 主要部位 肌肉 文迪雅 二甲双胍 不同作用机制相叠加 低血糖无忧的组合 Time months 0 6 12 18 24 Meaninsulinresistance HOMAanalysis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 RSG 8mg day plusmetformin 2 5g day Patientscompleting24months n 77 Errorbars SE Dataonfile2000 Rosiglitazoneaddedtometforminprovidessustainedreductionsininsulinresistance 孤军奋斗各领风骚珠联璧合相得益彰 关于难治性糖尿病的处理 临床实践中我们会遇到许多 难治性 糖尿病 经多种抗糖尿病药物大剂量联合治疗 餐后血糖仍在16 6mmol l以上 高血压也很难控制 原因各有不同 肥胖伴严重