造血干细胞移植后的感染 黄晓军课件

造血干细胞移植后的感染黄晓军 造血干细胞移植后的感染 造血干细胞移植后的感染黄晓军 宿主免疫功能感染 病原菌 抗菌药物 造血干细胞移植后的感染黄晓军 HSCT宿主特点 大量免疫抑制的应用免疫功能尚未恢复原发疾病及其治疗静脉导管及高营养 造血干细胞移植后的感染黄晓军 北京大学血研所资料 2005 1 2006 6N 251共255次allo HSCT共162例患者移植后发生发热 总发病率64 5 累计发生322例次发热中位时间为40 1 365 天 平均发热持续时间为8 4天 其中感染性发热为233例次 占72 4 非感染性发热89例次 占27 6 造血干细胞移植后的感染黄晓军 感染部位构成 造血干细胞移植后的感染黄晓军 HSCT患者感染的特点 感染病原广泛临床症状和体征方面常常不典型 需要与一些非感染性疾病相鉴别病原学检查的阳性率低往往疾病进展迅速 常规治疗效果差 病死率高 造血干细胞移植后的感染黄晓军 发热对生存率的影响 251例患者中 26例在移植后1年内死亡 死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84 低于无发热组的100 差异有统计学意义 P 0 000 造血干细胞移植后的感染黄晓军 15 90 60 120 0 30 CVC相关性感染 G 杆菌 念珠菌或曲霉菌 单纯疱疹 CMV 带状疱疹 肺孢子虫 to12mth 特发性肺炎 移植后不同时期病原特点 造血干细胞移植后的感染黄晓军 造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染 概述CMV病的临床表现CMV疾病的诊断CMV疾病的治疗与预防 造血干细胞移植后的感染黄晓军 包膜糖蛋白 包膜双层膜 双股DNA240ka pairs 20面体衣壳 披膜 造血干细胞移植后的感染黄晓军 潜伏性感染 增殖性感染 无症状 CMV病 免疫功能降低 免疫功能降低 免疫功能正常 免疫功能正常 几乎100 成人 HSCT后45 86 HSCT患者21 43 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV感染 1999 8 2001 7n 131 69 7 34 12 120 32 5 60 21 360 35 1 CMV DNA血浆CMV病发病率死亡比率 例数 出现时间 天 中位 范围 LPXuetal2002 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV病影响存活率 1999 8 2001 7n 131 移植后时间 天 CMV病组 47 31 无CMV病组 86 59 累积存活率 P 0 001 LPXuetal2002 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV病 CMV肺炎CMV胃肠炎CMV视网膜炎CMV脑炎 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV疾病的诊断 相应的临床症状病理 影象学病原学证据病毒培养抗体 IgG IgM抗原血症 PP65核酸测定 CMV DNA CMV mRNA wbc serum plasma BAL 咽 尿 定量或半定量 造血干细胞移植后的感染黄晓军 异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析 许兰平等中华内科杂志2001 40 8 548 病理诊断联合治疗6 6有效最早5天显效 中位17天 造血干细胞移植后的感染黄晓军 巨细胞和包涵体 造血干细胞移植后的感染黄晓军 异基因HSCT后CMV视网膜炎一例 路瑾黄晓军陆道培中华血液学杂志2003 24 6 312 URD BMT后IV GVHD后发热 视力进行性下降血尿CMV多次阳性黄斑水肿 视网膜片状出血FOSCARNET有效 造血干细胞移植后的感染黄晓军 造血干细胞移植后的感染黄晓军 潜伏性感染者 增殖性感染 无症状期 CMV病 普遍预防 预防策略 普遍预防 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV感染的预防 一般预防措施阴性供者 阴性血照射 去WBCIVIG大蒜 药物预防普遍预防抢先治疗其他病毒特异性CTLCMV疫苗 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV感染的药物预防 DHPG 9至 2天10mg kg d大蒜素 1至 30天1mg kg d定期检测Pre emptivetherapy 北京大学血液病研究所 造血干细胞移植后的感染黄晓军 预防治疗 DHPGvs空白对照 郭乃榄等中华血液学杂志1999 20 8 II期临床 CMV感染 用药预防组vs对照组0 20vs5 20P 0 05副作用 预防组白细胞下降4 20 血小板下降3 20 同时下降2 20 造血干细胞移植后的感染黄晓军 增殖性感染 无症状期 CMV病 Pre emptivetherapy LPXu2002 预防策略 抢先治疗 造血干细胞移植后的感染黄晓军 Daysaftertransplantation AccumulativeincidenceofCMVdisease 血浆CMV DNA阳性患者CMV病的累积发生率 Morethan2times 47 25 Once 31 26 never 15 56 XuLPetal 2002 P 0 01 造血干细胞移植后的感染黄晓军 抢先治疗 检测方法定量检测血浆CMV DNA 每周1次 6X102为阳性DHPGorFoscarnet至连续两周病毒阴转 阴转率75 DHPG 5mg kgq12h Foscarnet 60mg kgq8h 北京大学血液病研究所 造血干细胞移植后的感染黄晓军 抢先治疗对CMV病发生率的影响 PV PCR阳组n 89 CMV病的累积发生率 移植后时间 天 治疗后PV PCR仍 75 PV PCR阳性未治疗 42 95 治疗后PV PCR转 30 65 P 0 0009 Breslow LPXuetal2002 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV病的治疗 无对照研究 无标准疗程一般诱导3 4周 维持4周CMV IP IVIG DHPGorFoscarnet其他 DHPGorFoscarnet耐药 二线治疗 cidofovirorDHPG Foscarnet 全量 造血干细胞移植后的感染黄晓军 CMV肺炎 诱导DHPG foscarnet 全量 至少2周 症状改善或抗原阴转IVIG500mg kgqodX2周维持DHPG或foscarnet3周 DHPG预防至 90天 当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案 DHPG5mg kgIVq24h或foscarnet60mg kgIVq12h ANC 2000 检测 G CSF 仍下降 换药 G CSF应用ANC 1500 foscarnet MDACC 造血干细胞移植后的感染黄晓军 常规治疗 起始治疗 DHPG5mg kgq12h2 3周维持治疗 每周用药5天 2 3周或适当延长重症患者同时联合应用IVIG10 20g d10 14d如果患者出现明显血象下降或更昔洛维治疗无效 可以换用foscarnet 剂量120 180mg kg d 部分患者需要两药的联合治疗 北京大学血液病研究所 造血干细胞移植后的感染黄晓军 IP以外的CMV感染 eg 消耗综合征 胃肠炎 脑炎 诱导 DHPGorFoscarnet至少2周 症状改善或抗原阴转维持 3周DHPG或forscarnet 然后用DHPG预防至 90天 MDACC 造血干细胞移植后的感染黄晓军 造血干细胞移植后的真菌感染 概述诊断标准治疗及常用药物典型病例 造血干细胞移植后的感染黄晓军 侵袭性真菌感染发病风险因素 放化疗导致的皮肤粘膜破坏静脉插管广谱抗生素的长期应用迁延的粒细胞减少期受者血清学CMV 移植物抗宿主病应用皮质类固醇激素 1mg kg dX21d 造血干细胞移植后的感染黄晓军 HSCT后IFI的发生率 1 2 PappasPG Transnet IDSA2005 造血干细胞移植后的感染黄晓军 近两年本所骨髓移植患者一般资料 移植总例数 230例患者性别 男149例 女81例平均年龄 32 91 11 17岁原发疾病 CML86例 ALL57例AML52例 MDS19例SAA4例 NHL4例MM3例 CEL2例其他3例 造血干细胞移植后的感染黄晓军 移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计 真菌感染的诊断标准 高危因素 临床表现 影像学证据真菌培养阳性 高危因素 临床表现 抗真菌治疗有效 或 真菌感染总发病率 15 7 造血干细胞移植后的感染黄晓军 侵袭性真菌感染发生率统计 确诊病例 36例可疑感染病例 11例 造血干细胞移植后的感染黄晓军 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则 修订版 中国侵袭性真菌感染工作组 中华内科杂志编委会 造血干细胞移植后的感染黄晓军 IFI诊断的三个级别 造血干细胞移植后的感染黄晓军 IFIs诊断的确定性分级 宿主因素 临床标准和微生物标准 造血干细胞移植后的感染黄晓军 HalosignD0 5 Air crescentsignD10 20 Air spaceconsolidationD5 10 造血干细胞移植后的感染黄晓军 曲霉GM抗原系列监测 n 362高危粒缺病人SandwichELISA 2times w 11 7 阳性30provenIA 9probableIA 264withnoIA敏感性89 7 特异性98 1 阳性预测值PPV87 5 阴性预测值NPV98 4 MaertensJetal Blood2001 97 1604 10 造血干细胞移植后的感染黄晓军 1 3 D 葡聚糖检测 G试验 是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子 从而激活鲎试验 此过程称为G试验应用范围 曲霉菌 念珠菌 镰刀霉 毛孢子菌 酵母菌 足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌 毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准 造血干细胞移植后的感染黄晓军 1 3 D 葡聚糖检测 G试验 没有真菌感染的患者血液中也会出现 D 葡聚糖 血液透析 使用血制品 白蛋白 丙球 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚 造血干细胞移植后的感染黄晓军 IFI治疗的三个级别 确诊后治疗 预防治疗 经验性治疗 临床诊断治疗 抢先治疗 伊曲 氟康唑 伊曲 二性 伏立 卡泊 根据临床推断菌种 造血干细胞移植后的感染黄晓军 膜功能 与细胞膜固醇结合 多烯类 AmphotericinBAmBlipidformulations ABLC ABCD LAmB NystatinLiposomalnystatin 影响麦角固醇合成 与细胞色素P450酶有特异性 FluconazoleItraconazoleVoriconazoleRavuconazolePosaconazole 细胞壁完整性 抑制1 3 D葡聚糖合成酶 Echinocandins CaspofunginMicafunginAnidulafungin 核酸代谢5 fluorocytosine Walsh Science 1994 264 371 373 Modified 抗真菌药物的靶向治疗 造血干细胞移植后的感染黄晓军 常用抗真菌药物的用法 氟康唑 400mgd1 以后200 400mg d伊曲康唑 注射液d1 2 200mgq12h 以后200mgqd一般14天可以根据临床情况调整 以后改为口服液序贯治疗二性B 普通 每天0 5 1mg kg 从小剂量开始逐渐增加至足量 需要严密监测患者的肾功能和血钾水平 造血干细胞移植后的感染黄晓军 常用抗真菌药物的用法 二性B脂质体 可以用到3mg kg 同样需要从低剂量开始伏立康唑 6mg kgq12hd1 以后4mg kgq12h维持 可以换用口服剂型卡泊芬净 70mgd1 之后50mgqd米卡芬净 50 150mg d 造血干细胞移植后的感染黄晓军 肺曲霉菌感染1例 42 M MDS M6同胞HLA3 6相合异基因骨髓移植术 12天植活 20天胸膜炎症状 双肺球形高密度影 霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治疗 造血干细胞移植后的感染黄晓军 2005 12 22 22天 肺CT示 球形病灶 造血干细胞移植后的感染黄晓军 伊曲康唑疗程 158天伊曲康唑剂量 0 2克 天 造血干细胞移植后的感染黄晓军 肺孢子虫病1例 男性 淋巴瘤IV期母供髓 44天发热 体温38oC 咳嗽 咳黄痰 呼吸困难 血氧分压41mmHg肺CT如下 造血干细胞移植后的感染黄晓军 李xx肺部CT表现 造血干细胞移植后的感染黄晓军 诊断为肺孢子菌肺炎 44d给予复方新诺明4 0 日 46d体温降至37 8oC 咳嗽 咳黄痰及呼吸困难减轻 48d体温降至正常 咳嗽 咳痰及呼吸困难消失 55d血氧分压123mmHg 造血干细胞移植后的感染黄晓军 李xx肺部CT表现 造血干细胞移植后的感染黄晓军 肺部念珠菌感染1例 12 M ALL HSCT 276d无明显诱因出现咳嗽 咳黄色痰 伴胸闷 呼吸困难呼吸频率50次 分 血氧分压 53 8mmHg2次痰培养发现白色念珠菌静点二性霉素B 总量近500mg 后 症状好转 呼吸困难消失 血氧分压85mmHg 造血干细胞移植后的感染黄晓军 治疗前 286d 造血干细胞移植后的感染黄晓军 治疗后 332d 造血干细胞移植后的感染黄晓军 手术干预 急性咯血为了获得组织学诊断预防已有血管累及的真菌病灶出血内科治疗病灶不吸收 造血干细胞移植后的感染黄晓军 患者一般资料 26 F B ALL 母供女 HLA3 6HSCT 14d白细胞植活103d