抗生素的临床应用进展

抗生素的临床应用进展 主办 卫生部全科医学培训中心协办 香港澳美制药厂有限公司 讲者介绍 靳宏伟云南省第二人民医院呼吸内科主任 副主任医师 云南省医学会呼吸分会委员 常委 云南省医学会老年病分会委员 云南省医疗事故鉴定专家库成员 云南省伤残鉴定专家库成员 抗菌药物是临床上应用最多的一类药物 它在医院药费总额中占到40 左右 因此能否合理应用抗菌药物关系重大 近年来有为数众多的新抗菌药不断投入临床使用 同时感染性疾病的致病菌种类及其耐药性也不断发生改变 这就迫使临床医生不断更新知识及观念 抗菌药物应用面临的挑战 感染性疾病仍然威胁人类健康 感染占全部死因的1 3 细菌耐药 美国因耐药造成医疗费用增加超过40亿美元医疗经费压力增加临床用药混乱 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物比例 内酰胺类50 9头孢菌素类31 9青霉素类19 0喹诺酮类19 6氨基糖甙类8 4大环内酯类4 0其他17 1 抗菌药物合理应用 抗菌药物合理应用的 界定 或 标准 在明确指征下选用适宜药物 并采用适当剂量和疗程 以达到杀灭致病微生物和 或 控制感染的目的同时采用多种相应措施以增加患者的免疫力和防治各种不良反应的发生 戴自英 实用抗菌药物学 1998 某医院制定的 抗菌药物合理应用的判断标准 抗生素的应用领域 人类 50 医院20 社区80 20 50 为不需要 农业 50 治疗 20 预防或促生长 80 英国 抗生素滥用的后果 耐药基因的传播经济上的损失给临床治疗带来困难 不合理使用抗菌药物 选用对病原体无效或疗效不强的药物 药物剂量不足或过大 用于无细菌并发症的病毒感染 病原体产生耐药后继续用药 过早停药或感染控制已多日而不及时停药 不合理使用抗菌药物 产生耐药菌或二重感染时未改用其它药物 给药途径不正确 发生严重毒性或过敏性反应时继续用药 应用不适当的抗菌药物组合 过分依赖抗菌药物防治作用而忽略必需的外科处理和综合治疗措施 无指征或指征不强的预防用药 预防用抗生素的正确使用 清洁手术术前应用 1次 在麻醉诱导时使用肿瘤或化疗后 WBC 2x109老年患者脑血管病后 排痰不畅或神志不清 昏迷器官移植前后自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗 病毒感染不用抗生素 口服肌注静脉常用一种抗生素 危重患者2 3种抗生素联合 广谱抗生素的疗程一般7 10天 尽早换用窄谱抗生素 治疗用抗生素的合理使用 抗生素更换的原则 应用一般为3天 无效再考虑更换 药敏不敏感而临床有效 继续使用 药敏敏感而临床无效 更换 问题和难点 前一 标准 是理论性的 后一 标准 缺乏循证医学证据 是主观臆断的 譬如不同病原体和不同感染要求疗程完全不一样 难点病原学诊断滞后 非无菌部位标本分离到病原体难以判断其意义 部分患者始终得不到病原体诊断细菌耐药 不同地区 医院存在差异 药敏测试技术和结果判读诸多不足 抗菌药物知识不足 市场误导 宿主情况千差万别 解决问题途径和办法 提高临床微生物水平 与临床多进行交流和沟通普及抗菌药物知识改善临床医师的临床判断决策和应用能力加大研究力度和投入 流行病学 临床 微生物 抗菌药物合理应用 目前可用的指南和新知识 药物选择 指南 经验性治疗 到位而不越位 药物选择 药物剂量和给药方案药动学 药效学原理疗程 虽然有人提出 短期治疗 未得到公认途径 凡口服生物利用度高 患者能够口服 一般不需要静脉给药 优化抗菌药物治疗的新探索或新策略转换 序贯治疗门诊 静脉抗菌药物治疗轮换或循环用药 策略性换药 重症感染的 猛击 最初经验性治疗 和 降阶梯 治疗 目标治疗 临床常用抗菌药物介绍 内酰胺类的特点 内酰胺类的结构 头霉素类 头孢西丁碳青霉烯类 亚胺陪南 美洛培南单环类 氨曲南氧头孢烯类 噻吗灵 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素 非典型 内酰胺类 青霉素G 半合成 复合青霉素 耐酶 广谱 一代 头孢唑啉二代 头孢呋辛三代 头孢噻肟 曲松 他啶四代 头孢吡肟 青霉素类 青霉素G耐酸青霉素 苯氧青霉素青霉素V耐酶青霉素 甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林广谱半合成青霉素无抗假单胞活性氨苄西林阿莫西林有抗假单胞活性羧苄西林替卡西林哌拉西林 阿洛西林美洛西林主要作用于革兰阴性菌的青霉素美洛西林替卡西林 青霉素类的抗菌谱 不产产酶菌肠球菌大肠流感绿脓酶G 沙志贺奇沙雷青霉素G 耐酶青 氨青 哌拉 第一代头孢菌素 对青霉素酶稳定 但仍为许多革兰阴性菌产生的 内酰胺酶所水解主要用于产青霉素酶的金葡菌 其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌 大肠 肺克 奇变等 第一代头孢菌素 G G 耐酶血浓度蛋白结肾毒性其它合率头孢噻吩 中中中单低体内代替头孢噻啶 不耐高低明显入CSF 头孢氨苄 耐低低低 头孢唑啉 耐高高单低 头孢拉定 耐高低低无钠 第二代头孢 G 一代 二代 三代G 一代 二代 三代对产氧 肺克 枸橼酸杆菌有作用头孢呋低毒 耐酶 入脑头孢替安难入脑头孢孟多出血倾向 口服第二代头孢菌素 头孢克洛血浓度高 进食影响少头孢呋辛酯生物利用度36 52 头孢丙烯对肺炎球菌作用强 第三代头孢菌素 肠杆菌科绿脓耐酶排泄其它头孢噻肟 耐肾肝内代谢头孢哌酮 不耐肝胆出血倾向头孢曲松 耐肝胆半减期长CSF高头孢他啶 耐肝免疫缺陷者感染 口服第三代头孢菌素 头孢地尼Cefdinir世福盛头孢布烯Cefibuten先力腾头孢特仑酯CefteramPivoxil富山龙头孢地妥仑酯CefditorenPivoxil美爱克头孢克肟Cefixime世福素头孢泊肟酯CefpodoximeProxetil搏拿 第四代头孢菌素 对 内酰胺酶稳定 对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感 对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8 64倍 对链球菌高度敏感 对肠杆菌活性弱 但较其它头孢菌素强 Lactamaseinhibitors 内酰胺类 酶抑制剂 氨苄西林 舒巴坦优立新 舒氨新阿莫西林 克拉维酸奥先替卡西林 克拉维酸特美汀头孢哌酮 舒巴坦舒普深哌拉西林 他唑巴坦特治新 氨基糖苷类的特点 氨基糖苷类分类 链霉素属的培养液获得者 如链霉素 新霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素等 小单胞菌菌属的滤液中获得者 如庆大霉素 西索米星 半合成氨基糖苷类 如阿米卡星 奈替米星 氨基糖苷类 作用机制 作用于细菌体内的核糖体 抑制细菌蛋白质合成 为静止期杀菌剂 杀菌完全 耐药机制 因细菌产生钝化酶而失活或因细菌细胞壁渗透性改变而导致抗生素无法进入 氨基糖苷类的特点 水溶性好 性质稳定 在碱性环境中抗菌活性较强 口服不吸收 与血清蛋白结合率低 血中半率期长达11 12小时 具耳 肾毒性 属药物浓度依赖性抗生素 抗菌作用决定于峰浓度 具抗生素后效应 Postantibiotieffect PAE 对金葡菌 肺炎杆菌 绿脓杆菌的PAE达4 8h 故一般只需1次 天 氨基糖苷类抗菌谱 对革兰阴性杆菌包括沙雷菌 克雷伯杆菌 产气杆菌 绿脓杆菌等有强大抗菌活性 革兰阳性球菌 对金葡菌或表葡菌具抗菌作用 对各组链球菌作用较弱 肠球菌属 G 球菌及厌氧菌多耐药 部分对结核和非典型分支杆菌有抗菌作用 大观霉素对淋病奈瑟菌感染有效 巴龙霉素对肠阿米巴和隐孢子虫具较强的作用 氨基糖苷类不良反应 前庭及 或耳蜗神经损害 多见于新霉素 链霉素 卡那霉素 巴龙霉素 阿米卡星等用药后 妥布霉素较少见 肾毒性 主要损害近曲小管上皮细胞 一般不影响肾小球 表现为蛋白尿 管型尿 红细胞及氮质血症 尿量常不减少 其损害程度与剂量大小和疗程长短成正比 大多为可逆性 停药后数日逐渐恢复 神经肌肉阻滞作用 可引起心肌抑制 周围血管性血压下降和呼吸衰竭等 大小为新霉素 链霉素 卡那霉素 阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素 大环内酯类的特点 氮 甲基基团 15元环希舒美 阿奇霉素 N C H 3 14元环红霉素罗红霉素克拉霉素 16元环螺旋霉素交沙霉素麦迪霉素 大环内酯类的分类 大环内酯类抗菌谱 需氧G 球菌和G 球菌厌氧球菌军团菌幽门螺杆菌和弯曲菌鸟分支杆菌支原体和衣原体 大环内酯类药物的特点 以红霉素为代表的传统药物 因其消化道副作用较大 病人顺应性差 临床应用受到限制 新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大 但药代动力学改善及副作用减少是明显进步 大环内酯类药物组织穿透性极强 组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍 细胞内浓度大于细胞外浓度 有利于杀灭细胞内繁殖的病原体 因此可应用于支原体 衣原体及军团菌等细胞内繁殖的病原体 新 大环内酯类 特点 有良好的抗生素后效应 吸收好 对胃酸稳定 高细胞内浓度 半衰期延长 副反应少 氟喹诺酮类的特点 喹诺酮的新分类方法 传统的方法将喹诺酮类分为三代 第一代为现临床已不应用的萘啶酸 第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸 第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物 此种分类方法明显过时 且临床意义不大 已被新分类方法所替代 喹诺酮类药物的新分类方法 新分类的特点 将原来的第一 二代合称为一代 将比较早期开发的氟喹诺酮类总称为第二代 第三代则在第二代基础上又增加了抗革兰氏阳性球菌的活性 第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性 新喹诺酮类药物的特点 增强抗G 菌活性及抗厌氧菌活性抗菌谱拓宽 新品种大多对支原体 衣原体 军团菌 分支杆菌等特殊病原体具有抗菌活性 一般说新喹诺酮类药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增加 对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星 降低副作用 提高安全性 喹诺酮类药物 不良反应 消化道反应 恶性 呕吐 上腹部不适 神经系统反应 头痛头晕 失眠 眩晕 抽搐 癫痫样发作 幻觉 幻视 骨关节损害 动物试验致软骨损害 肝脏毒性 QT延长 投药间隔的新观点 抗菌药物后效应 PAE PAE指是指细菌与抗生素短暂接触后 当药物清除后 细菌生长仍然受到持续抑制的效应 PAE机制 可能因药物清除后 药物在细菌靶位仍长时间结合 而致细菌非致死性损伤 恢复再生长时间延长所致PAE影响因素 细菌种类 抗菌药物种类和浓度 细菌与抗菌药物接触时间 联合用药等 时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间 而与血药峰浓度关系不大 其投药原则是缩短投药间隔时间 而不必增大每次剂量 使24小时内血药浓度高于MIC的时间至少60 大多数 内酰胺类属时间依赖 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度 其投药原则是延长间隔时间 增大每次剂量氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属时间依赖 其他药物如大环内酯 糖肽类 林可霉素及 内酰胺类的碳青霉烯类介于时间与浓度依赖之间 氨基糖苷一日一次投药 减少肾 耳毒性 谷浓度 临床 疗效稍好 肾毒性稍低 肾毒性延迟肠球菌心内膜炎不适宜 时间与浓度依赖抗菌药物的区分 抗菌药物的联合使用 联合应用的目的 提高疗效 降低毒性 延缓或减少耐药性的产生 选药时要考虑 毒性相同或相似的药物不宜联合应用 避免多种抗菌药的联合使用 一般情况联合选用两种药物即可 不宜超过三种抗菌药 不合理的联合用药不仅降低疗效 而且增加不良反应或增加细菌产生耐药性的机会 按抗菌药物对细菌作用的性质 抗菌药物分为四类 不同类别的联合应用常可获得协同 相加 无关或拮抗作用等有不同结果 抗菌药物按对细菌作用的性质分类 I类为繁殖期杀菌剂 该类抗菌药物起效快 对繁殖期细菌具有强大的杀灭作用 II类为静止期杀菌剂 该类药物对静止期细菌具有杀灭作用 III类为快效抑菌剂 该类药物通过不同途径抑制细菌的蛋白质合成 对细菌生长有快速抑制作用 高浓度下也能杀菌 IV类为慢效抑菌剂 仅具抑菌作用 表13 抗菌药物按对细菌作用的性质分类 表13 抗菌药物联合应用的结果 表13 6可能有效的几种抗菌药物联合 抗菌药物的联合应用 应具备如下指征 混合感染单用一种抗生素难以控制者 如胃肠穿孔后产生的感染性腹膜炎 严重感染或伴有严重毒血症或休克者单用一种抗生素难以控制 病因不明而又危及生命的严重感染宜先扩大抗菌范围进行治疗 同时积极进行细菌学诊断 然后根据诊断调整用药 抗菌药难以达到部位的感染如结核性脑膜炎 耐药菌感染或慢性感染如结核病 慢性尿路感染或细菌性骨髓炎等 呼吸系统几个常见的感染性疾病疾病 1 社区获得性肺炎 CAP 2 医院获得性肺炎 HAP 3 慢性阻塞性肺疾病 COPD 一 社区获得性肺炎 communityacquiredpneumonia CAP 医院外患的感染性肺炎 包括有潜伏期的感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎 临床诊断依据是 1 新近出现的咳嗽 咳痰 或原有呼吸道疾病加重 咳脓性痰 伴或不伴胸痛 2 发热 3 肺实变体征和 或 湿性罗音 4 WBC 10X109 L或 4X109 L 伴或不伴核左移 5 胸部X线检查显示片状 斑片状浸润性阴影或间质性改变 伴或不伴胸腔积液 以上1 4项中任何一项加第5项 并除外肺结核 肺部肿瘤 非感染性肺间质疾病 肺水肿 肺不张 肺栓塞 肺嗜酸性粒细胞浸润症 肺血管炎等 可临床诊断 社区获得性肺炎病原菌 S pneu40 H inf11 支原体18 病毒5 M cat3 其他15 重要的CAP致病细菌 引起CAP的 三姊妹 重要的CAP非典型致病原 引起CAP的 三兄弟 Legionellapnueumophila Mycopalsmapnueumonia Chlamydiapnueumonia 二 医院获得性肺炎 hospitalacquiredpneumonia HAP 患者入院时不存在 也不处于潜伏期 而于入院48小时后在医院 包括老年护理院 康复院 内发生的肺炎 其临床诊断依据与CAP相同 但其临床表现 实验室 音像学所见诊断特异性较低 应注意与肺的非感染性疾病鉴别 无感染高危因素患者的常见病原菌为 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 有感染高危因素患者常见病原菌为 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 肺炎克雷白杆菌等 早期 中期 晚期 链球菌 流感杆菌 金葡菌MRSA 肠杆菌 医院内肺炎病原 绿脓杆菌 肺克 大肠 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 135101520 COPD定义 气流受限通常是慢性 渐进性的 并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应 COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的一组疾病 GOLD 修订后的COPD定义 COPD是一种可以预防 可以治疗的疾病 以不完全可逆的气流受限为特点由于有害颗粒或气体 主要是吸烟 的影响 肺部产生异常的炎症反应 从而产生气流受限 常呈进行性加重COPD不仅影响肺 也可以引起显著的全身反应 ATSERS 2004年 PercentChangeinAge AdjustedDeathRates U S 1965 1998 Proportionof1965Rate CoronaryHeartDisease Stroke OtherCVD COPD AllOtherCauses 59 64 35 163 7 近期发现已做出COPD诊断的要比实际的少疾病的认知不足肺功能检查不足 日本Dr Y Fukuchi报告从20000个家庭随机调查 年龄 40岁 吸烟史 15年 经肺功能筛查 校正发病率9 1 相当于全国530万患者 而以前健康和福利部调查患病率0 2 仅相当22万名患者 美国CDC全国健康调查 2002 8 COPD的患病人数比此前经医生诊断并报告的人数相差2 5倍 COPD的三环理论 支扩 囊性纤维化 结核 定义 简称慢支炎 指气管 支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症 临床上以咳 痰 喘反复发作的慢性过程为特征 诊断标准 1 每年咳嗽 咳痰三个月 连续两年以上 除外其他心脏及肺部疾病 2 无咳嗽 咳痰病史 但有肺气肿体征 慢性支气管炎 AECOPD 不同的定义 症状增加和 或医疗需要增加气促 咳嗽 咳痰加重并持续一周或以上GrossNJ JRespirDis 2001 22 S65 8气促 咳嗽和痰量增加ACP ASIM