阿托伐他汀钙药理毒理

化学药品6类 第三部分 药理毒理研究资料 阿托伐他汀钙 药理毒理研究资料综述 16.1 前言16.1.1 活性成分中文通用名：阿托伐他汀钙 英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum 汉语拼音：AtuofatatinggaiCAS号：-03-8化学名称：7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙;R,(R,R)-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-(苯胺基)-羟基-1H-吡咯-1-庚酸钙三水合物化学结构式： 分子式：C66H68CaF2N4O103H2O 分子量：1209.42 外观：白色或类白色粉末，无色、无味，稍有吸湿性。 溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，极微溶于水。16.1.2 适用症本品可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。本品适用于冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。 16.1.3 作用机制阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数。阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一些类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白 B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载 脂蛋白A1(ApoA1)的水平。16.1.4 制剂的剂型及规格本品的制剂为注射用无菌粉末，规格：0.5g、1.0g。16.1.5 立题依据阿托伐他汀钙最早是由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售。2004年，阿托伐他汀钙成为全球第一只销售额突破百亿美元的药物，2007年美国FDA批准阿托伐他汀钙新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药市场中的地位。原料药方面，由浙江东港率先突破，从2005年前已经有一定规模出口。2009年开始，该产品专利陆续到期，出口规模也已经成倍增长。但从国际医药但从全球和国内阿托伐他汀钙的销售情况来看，阿托伐他汀钙的需求目前还处于上升阶段，国内销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加，市场前景较好，预计未来销售额还会不断增加。因此，我公司决定研发本产品，降低药品价格，造福患者，同时为企业带来效益。16.2 药理毒理研究总结16.2.1 药效学试验及文献资料何文凯5等研究了阿托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响，从上海斯莱克实验动物中心购入30只大鼠，其中雄性21只为高血压实验组(SHR)，雄性9只为正常血压对照组(WKY)，均为10周龄。WKY组9只，予以普通颗粒饲料喂养；SHR-A组(阿托伐他汀钙治疗组)大鼠11只，予以阿托伐他汀钙50 mg/(kg.d)混入普通饲料粉中，制成饼状喂养；SHR组(高血压对照组)大鼠10只。予以普通颗粒饲料喂养。实验共16周。本研究中SHR-A组SBP较SHR组低17.11 mmHg，组内自身比较实验前后未见有统计学意义增高，提示阿托伐他汀钙的干预有延缓血压升高的趋势，对SHR血压控制有良性的影响，。实验结束时SHR-A与SHR体质量比较未见明显差异，提示药物对SHR的生长发育无显著影响。辛平5等利用广东医学院实验动物科学部提供的24只清洁剂雄性SD大鼠，体重250 g左右，进行试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善AMI合并血脂异常大鼠交感神经重构，发挥抗心律失常作用及其相应的机制。将大鼠随机分为3组：假手术组(A组)；AMI合并血脂异常组(B组)；药物干预组(C组)，每组均为8只。首先制作血脂异常模型5：除A组外，B组和C组每日予以10 mg/kg脂肪乳剂灌胃，共4周。末次灌胃后禁食12 h，眼眶静脉取血，分离血清，测定血清血脂水平。按照血脂水平纳入实验对象，继续予以脂肪乳剂灌胃至实验结束。A组予以相应量的0.9%氯化钠溶液灌胃。B组和C组大鼠在血脂异常造模成功的基础上制作AMI模型：腹腔麻醉后，暴露心脏，用6-0丝线结扎左冠状动脉前降支，结扎完后逐层关胸。C组术后第1天即给予阿托伐他汀钙10 mg/(kg.d)，灌胃4周，B组予以相应量0.9%氯化钠溶液灌胃。A组开胸后相应部位冠状动脉只穿线不结扎。研究结果表明阿托伐他汀钙干预后显著改善了AMI合并血脂异常大鼠的氧化应激状态，改善AMI合并血脂异常大鼠梗死周边区交感神经重构。16.2.2 药代动力学试验及文献资料阿托伐他汀口服后吸收迅速；12 h 内血浆浓度达峰。阿托伐他汀片的生物利用度为95%99%， 血浆蛋白结合率为98%，血浆半衰期为14 h。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合， 由细胞色素P450 3A4 代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种氧化产物5。窦宇红5等人由武汉生物制品研究所购入18只雄性健康新西兰兔，平均体重2.32 kg，将兔随机分组：正常对照组、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀钙组、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀钙组，每组6只。给药前兔禁食12 h、经耳静脉取血3-5 mL，给药后按照服药后的时间取血，血液样品的处理与保存参照文献5进行。18只新西兰兔分别单剂量投服10 mg/(kg.d)、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀钙的平均药物浓度-时间曲线如图1所示，主要药代学参数见表1。图1 兔投服阿托伐他汀钙后血浆中平均药物浓度-时间曲线。C1：10 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线，C2：15 mg/(kg.d)组的浓度-时间曲线表1 兔投服阿托伐他汀钙后的主要药动学参数16.2.3 毒理学试验及文献资料416.2.3.1 一般药理学在2010 年全球最畅销的20 种药品中，美国辉瑞公司用于降低胆固醇的阿托伐他汀钙居于首位， 达到118 亿美元。其通过抑制HMG-CoA 还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目而增加LDL 的摄取和分解代谢4