第六章--抗精神失常药

第六章抗精神失常药 1 精神 指心理活动 它包括感觉 思维 情感 意志 行为和语言等基本过程 2 精神失常 是一类由多种原因引起的精神活动障碍的疾病 包括 A精神分裂症 B躁狂症 C抑郁症 D焦虑症 精神病的发生与中枢DA系统功能亢进有关 第1节抗精神病药 分类 根据化学结构的不同 可将其分为 1 吩噻嗪类 如氯丙嗪 2 硫杂蒽类 如氯普噻吨 3 丁酰苯类 如氟哌啶醇 4 其他类药 如氯氮平 吩噻嗪类 氯丙嗪 氟奋乃静 奋乃静 硫杂蒽类 氯普噻吨 丁酰苯类 氟哌啶醇 二苯并二氮卓类 氯氮平 奥兰扎平 抗精神失常药物分类 1 抗精神病药 2 抗躁狂症药 碳酸锂 其他类 舒必利 3 抗抑郁症药 丙咪嗪 氯丙嗪chlorpromazine CPZ 冬眠灵 wintermin 噻嗪类 体内过程 口服吸收较慢 且不完全 口服后2 4h血浆浓度达高峰 作用可维持6h左右 如同时口服胆碱受体阻断药 则可显著延缓其吸收 肌注后吸收迅速 吸收后约90 与血浆蛋白结合 分布于全身 脑内浓度可达血浆浓度的10倍 也可通过胎盘进入胎儿循环 主要在肝代谢 其代谢产物去甲氯丙嗪后 血浆药物浓度可相差10倍以上 因此 临床用药剂量要个体化 氯丙嗪排泄缓慢 长期用药者停药后2 6周 甚至6个月 尿中仍可测出 这可能是由于本药脂溶性较高 蓄积于脂肪组织后缓缓释放所致 氯丙嗪阻断的受体种类 DA受体 D2 D1 抗精神病 M 受体 抗胆碱作用 口干 便秘 排尿困难等 H1 受体 镇静 5 HT受体 潜在的抗精神病 氯丙嗪药理作用 1 镇静安定和抗精神作用 正常人服用治疗量的氯丙嗪后 出现安定 镇静 注意力下降 感情淡漠 对周围事物不感兴趣 在安静环境中易诱导入睡 应用大剂量也不会引起麻醉 精神病患者连续用药后 可使幻觉 妄想 躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失 情绪安定 理智恢复 生理自理 氯丙嗪的抗幻觉和妄想作用 一般需连续用药6周至6个月方可充分显效 该作用不产生耐受性 但连续用药后 其安定和镇静作用则出现耐受性 作用和用途 主要是阻断DA R 还可阻断 R和 R 1 对中枢神经系统的作用 临床用于治疗各型精神分裂症 对精神分裂症中的妄想型 幻觉妄想型 紧张型疗效较好 能解释患者幻觉 妄想和躁狂等症状 使病人的思维 情感及行为趋于一致 恢复正常的生活和工作能力 但必须长期用药以维持疗效 减少复发 还可用于大脑各种器质性疾病引起的幻觉 妄想 躁狂症和更年期精神病等 精神分裂症的发生 是由于脑内多巴胺能神经功能亢进 同时多巴胺受体密度增高 释放过多的多巴胺递质与受体结合所致 氯丙嗪等抗精神病药是脑内多巴胺的受体拮抗剂 能竞争性地与突触后膜多巴胺受体结合 阻断中脑 边缘叶及中脑 皮层通路的多巴胺受体 降低其过高的功能活动 从而发挥抗精神病作用 2 镇吐作用镇吐作用强大 对妊娠 化学物质和疾病引起的呕吐均有效 但对晕动性呕吐 前庭刺激所致 无效 作用机制 小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区 CTZ 大剂量直接抑制呕吐中枢 可用于治疗胃肠炎 放射病 恶性肿瘤和药物等原因引起的呕吐及顽固性呃逆 因不能对抗前庭刺激引起的呕吐 故对晕动病 晕车 晕船等 引起的呕吐无效 3 对体温调节的影响 氯丙嗪对体温调节中枢有很强的抑制作用 使体温调节功能降低 体温随环境温度的变化而升降 在物理降温 冰袋和冰水浴 的配合下 可使正常体温和发热病人的体温降至34 或更低 此时基础代谢率降低 组织耗氧量减少 器官功以有活动减弱 机体对外界刺激的反应降低 若再配用中枢抑制药异丙嗪 哌替啶等 可使机体处于一种类似变温动物的冬眠状态 称为人工冬眠 3 对体温调节的影响 利用人工冬眠的方法 使机体处于保护性抑制状态 这时呼吸与脉搏减慢 代谢率及耗氧量降低 对缺氧的耐受性提高 小动脉扩张 微循环改善 使机体从严重创伤或中毒所致的缺氧或缺能量状况下 得以渡过危险期 为危重病症的抑救争得时间 以使采取其他救治措施 此人工冬眠疗法 适用于大面积烧伤 严重创伤或感染 高血压危象 妊娠高血压综合征 小儿高热惊厥 破伤风 甲状腺危象等 也可用于人工低温麻醉 以利于心血管和脑部手术的进行 人工冬眠 氯丙嗪临床应用 严重创伤 感染性休克 高热惊厥 3 增强中枢抑制药的作用 氯丙嗪能增强麻醉药 镇静催眠药 镇痛药和抗惊厥药的作用 上述药物与氯丙嗪合用时 应适当减量 以免中枢过度抑制 1 抗压作用 氯丙嗪可阻断 受体 抑制血管运动中枢 并直接扩张血管 使血管扩张 血压下降 同时反射性地引起心率增快 大剂量给药可致明显的体位性低血压 但其降压作用可因反复用药产生耐受性 故不可用于高血压病的治疗 氯丙嗪和肾上腺素合用时 由于氯丙嗪对 爱体的阻断作用 可使肾上腺素的升压作用翻转为降压 使血压进一步降低 因此 氯丙嗪引起的低血压不能用肾上腺素治疗 而应选用去甲肾上腺素 2 M受体阻断作用 氯丙嗪可阻断M受体 大剂量应用时 出现口干 便秘 瞳孔扩大及尿潴留等类似阿托品样作用 2 对植物神经系统的影响 氯丙嗪可阻断结节 漏斗通路的多巴胺受体 结节 漏斗处多巴胺通路的主要功能是调控下丘脑某些激素的分泌 可促进下丘脑分泌生长激素释放因子和催乳素抑制因子 从而间接促进垂体生长素的释放和抑制催乳素的释放 氯丙嗪阻断能路的多巴胺受体 故可抑制生长激素的分泌和促进催乳素释放而引起乳房肿大和溢乳 氯丙嗪还可抑制促进腺激素和促皮质激素的释放 3 对内分泌系统的影响 氯丙嗪不良反应 常见不良反应 锥体外系反应 过敏反应 中毒反应 皮疹 肝损 粒细胞减少 对症支持疗法 不良反应 1 一般反应 2 局部注射有刺激性 宜深部肌注 静注浓度较高或次数过多时 可发生血栓性静脉炎 3 锥体外系反应 氯丙嗪阻断黑质 纹状体通路的多巴胺受体 使纹状体内多巴胺功能减弱 导致乙酰胆碱神经功能占优势 长期大剂量应用时可出现锥体外系反应 常见有 帕金森氏综合征 最为多见 表现为肌肉震颤 肌张力增高 表情呆板 面具脸 动作迟缓等 急性肌张力障碍 表现为口舌 面 颈部大幅度怪异动作 机理 阻断黑质一纹状体通路的D2受体 静坐不能 出现坐立不安 反复徘徊 迟发性运动障碍 表现为不自主的呆板运动 吸吮 舐舌 咀嚼等 及四肢舞蹈动作 停药后不消失 静止震颤 肌肉僵直 面具脸运动迟缓 共济失调 姿势反射受损 慌张步态植物神经功能障碍 汗液 唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍 抑郁智能缺陷 严重时痴呆 氯丙嗪不良反应 锥体外系反应 长期大剂量应用氯丙嗪还可引起一种少见的锥体外系反应 称为迟发性运动障碍 表现为不自主的刻板运动 以口 舌 面部不自主运动最为突出 若早期发现及时停药可以恢复 目前尚无特效药物治疗 应用胆碱受体阻断药反可使之加重 迟发性运动障碍的发生与长期用药 使多巴胺受体数目增多有关 迟发性运动障碍 迟发性多动症 DA受体数目 敏感性 突触前膜DA释放 氯丙嗪不良反应 锥体外系反应 氯氮平治疗 4 体位性低血压多在注射给药后发生 病人从卧位突然起立 以致脑部缺血发生晕倒 在应用大剂量 尤其是注射给药后 应卧床休息2小时左右 从起时宜缓慢 人工冬眠时应平卧位 头部不宜抬高 若发生体位性低血压不能缓解时 可静滴去甲肾上腺素 使血压回升 5 少数病人可出现肝功能损害 微胆管阻塞性黄疸等 一旦发生应即停药 偶见皮疹 药热 粒细胞缺乏症等 6 氯丙嗪过量应用可致急性中毒 表现为昏睡 血压下降甚至休克等 应立即进行救治疗 与中枢抑制药合用 减量癫痫史者禁用青光眼 昏迷患者 严重肝功能损害者禁用伴心血管疾病的老年患者 冠心病患者慎用 禁忌证 注意事项 1 局部刺激性较强 可用深部肌肉注射2 静脉注射可致血栓性静脉炎 应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射3 防止直立性低血压 卧床休息2h必要时 可注射NA升压 精神病药氯丙嗪 四个受体四通路 三大系统有作用 中枢自主内分泌 人工冬眠低温麻 也可止吐治呃逆 长期用药毒性大 锥体外系低血压 Chlorpromazine 小结 氯丙嗪阻断 中脑 皮质通路D2 R 中脑 边缘叶通路D2 R 黑质 纹状体通路DA R 结节 漏斗通路DA R 抗精神病作用 锥体外系反应 影响内分泌 又名羟哌氯丙嗪 药理作用与氯丙嗪相似 镇静作用不如氯丙嗪 抗幻觉 妄想作用较强 治疗剂量时不良反应较少 但易出现锥体系反应 临床应用 适用于伴有焦虑 紧张 幻觉 妄想的精神分裂症 也可用于更年期 感染性 中毒性精神病 精神官能症状和失眠等 对恶心 呕吐 呃逆也有一定疗效 不良反应 口干 流涎 鼻塞 视物模糊 便秘和锥体外系反应 奋乃静 又名羟哌氟丙嗪 是吩噻嗪类效价最强的药物 其抗精神病作用比氯丙嗪强25倍 临床应用 用于精神病 除能对抗幻觉 妄想 紧张 焦虑等症状外 对淡漠 木僵 孤独等症状也有较好疗效 还有较强的镇吐作用 对妊娠呕吐有良好作用 不良反应 容易引起锥体外系反应 用药时可同时考虑应用苯海索等 偶有低血压 粒细胞减少等 对老年体弱 高热 脑部器质性病变及心 肝 肾有严重疾病患者均应慎用 氟奋乃静 又名甲哌氟丙嗪 三氟吡嗪 本品抗精神病和镇吐作用较强 作用快而持久 但镇静作用较弱 临床应用 主要用于精神分裂症的幻觉妄想型 不良反应 易致锥体外系反应 也有口干 鼻塞 便秘等 偶有肝功能受损和白细胞减少 三氟拉嗪 硫利达嗪 又名甲硫达嗪 作用与氯丙嗪相似 抗精神病疗效虽不如氯丙嗪 但锥体外系反应少见 老年患者对其耐受性较好而应用广泛临床应用 适用于急慢性精神分裂症 更年期精神病 长期用药可出现闭经 血小板减少和白细胞减少等 吩噻嗪类抗精神病药作用比较 二 硫杂蒽类 10位氮被碳原子取代 氯普噻吨 泰尔登 为硫杂蒽类代表药物 作用与氯丙嗪相似 抗精神病作用不及氯丙嗪 但镇静作用比氯丙嗪强 阻断肾上腺素受体及胆碱受体作用较弱 并有抗抑郁和抗焦虑作用 临床应用 适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症 更年期精神病 焦虑失眠等 不良反应 头晕 嗜睡 无力 口干 心悸 便秘 锥体外系反应等 三 丁酰苯类丁酰苯类与吩噻嗪类作用相似 是一类强效抗精神病药 氟哌啶醇 haloperidol 又名氟哌丁苯 体内过程 口服吸收快 2 6h血中浓度达高峰 作用持续时间较长 且有一定蓄积作用 经肝代谢 从尿中排出 约15 由胆汁排泄 作用和用途 作用与氯丙嗪相似 抗精神病和抗焦虑作用强而持久 镇吐作用也较强 其阻断 受体和抗胆碱作用较弱 降压作用不明显 对体温无影响 临床用于各种精神分裂症 躁狂症以及焦虑性神经官能症 呕吐和顽固性呃逆 不良反应 易引起锥体外系反应 以静坐不能 急性肌张力障碍多见 还可引起恶心 呕吐 口干 头痛 乏力 失眠等 长期大剂量应用可致心律失常 心肌损伤 有致畸作用 故孕妇禁用 氟哌利多 droperidol 又名氟哌啶 作用与氟哌啶醇相似 特别是显效快 代谢迅速 持续时间短 临床应用 用于治疗精神分裂症的急性精神运动性兴奋状态 可增强镇痛药的作用 与强效镇痛药芬太尼联合静脉注射 可使病人产生一种特殊的麻醉状态 痛觉消失 精神恍惚等 称为神经安定镇痛术 用于外科某些小手术的麻醉 如大面积烧伤换药 内窥镜检查及X线造影等 也可用于麻醉前给药 五氟利多 penfluridol 为口服长效抗精神病药 体内过程 口服后8 16h血药浓度达高峰 一次用药疗效可维持一周 其贮存于脂肪组织中 然后从脂肪组织缓慢释放入血 并进入脑组织 故作用持久 每周服药一次即可维持疗效 作用和用途 对精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相似 无明显镇静作用 主要用于慢性精神分裂症的维持与巩固治疗 不良反应 常见锥体外系反应 表现为帕金森综合征 静坐不能和急性肌张力障碍 孕妇慎用 四 二苯并二氮卓类氯氮平 clozapine 为苯二氮卓类衍生物 是一种极少发生锥体外系反应的广谱抗精神病药 口服易吸收 尿中除原形药物外 还有去甲氯氮平及酚性去甲氯氮平 作用和用途 1 抗精神病作用对各种急慢性精神用药后可使兴奋躁动 幻觉 妄想 焦虑 思维障碍等精神症状得以改善 在应用其他抗精神病药治疗无效时 改用本品常用奏效 其作用机制不明 因为其对多巴胺受体亲和力很弱 不能解释其抗精神病作用 也无明显锥体外系反应发生 临床适用于精神分裂症 躁狂症 青春痴呆等 作用和用途 2 镇静催眠作用具有强大的镇静作用 能控制精神病人的兴奋紊乱行为 此作用与抑制脑干网状结构上行激活系统有关 本品对M受体和 受体也有阻断作用 不良反应 1 消化道反应表现为口干 恶心 呕吐 流涎 纳差 腹痛 腹胀 便秘 其发生率较高 严重者可致肠麻痹 与阻断M受体作用有关 2 心血管系统可致血压下降 心电图ST段及T波改变 早搏及传导阻滞 停药或减量后恢复 3 血液系统可致白细胞升高或降低 发生率较高 机制不明 用药期间应定期查血象 不良反应 4 神经系统锥体外系反应极少见 但可诱发癫痫及意识障碍 表现为意识恍惚 昏迷状态 5 过敏反应可见药热 皮疹 血管神经性水肿 严重者可致大泡性表皮松懈型药疹 6 停药综合征长期较大剂量用药 突然停药可致意识模糊 定向障碍及行为紊乱等 应予注意 五 其他类舒必利 sulpiride 又名止驱灵 本品为中枢多巴胺受体阻断剂 并可使中枢多巴胺代谢加速 具有较强的中枢性止吐作用和抗精神病作用 无镇静催眠 抗癫痫和肌松作用 其不良反应少 锥体外系反应轻 临床应用 对急 慢性精神分裂症有较好的疗效 对抑郁症也有效 也可用于胃肠疾患 内耳眩晕症晕动症 抗癌药物等引起的恶心 呕吐 不良反应 食欲不振 口干 便秘 失眠等 偶见乏力 溢乳 闭经 皮疹 血压升高及阳萎等 第2节抗躁狂症药 躁狂抑郁症 一种情感精神障碍性疾病单相型 即躁狂或抑郁两者之一反复发作 双相型 躁狂和抑郁交替发作 发病机理与脑内单胺类功能失衡有关 5 HT NA功能亢进 NA功能降低 碳酸锂 lithiumcarbonate 体内过程 口服吸收快而完全 2 4h血药浓度达高峰 锂离子最初分布于细胞外液 然后逐渐蓄积于各种组织 脑组织中的浓度为血浆浓度的40 锂不与血浆蛋白和组织蛋白结合 在肝内也不被代谢 主要由肾排泄 因为肾小球滤过的锂 在近端肾小管与钠离子竞争而被重吸收 所以增加钠盐的摄入可促进其排泄 如严格限制钠盐摄入 则可促进锂的重吸收 甚至蓄积 作用和用途 1 抗躁狂作用治疗量对正常人精神活动几无影响 但对躁狂症发作则有显著疗效 临床主要用于治疗躁狂药 对精神分裂症的兴奋躁动也有效 与抗精神病药合用可产生协同作用 碳酸锂抗躁狂作用机制与抑制脑内神经突触部位去甲肾上腺素的释放 并促进其再摄取 使突触部位去甲肾上腺素含量降低有关 同时也可促进5 羟色胺的合成 使其含量增加 近年发现 锂盐的抗躁狂作用与抑制肌醇磷酸酶 减少肌醇的生成 从而干扰脑内二磷酸磷酯酰肌醇 PIP2 系统第二信使的代谢有关 作用和用途 2 升高外周白细胞对再生障碍性贫血 放疗和化疗引起的白细胞减少症及其他病理性和药源性白细胞减少均有一定疗效 不良反应 锂盐的不良反应和血中浓度有密切关系 用量较小时 不良反应较少 用量增大时 不良反应增多 1 胃肠道反应有恶心 呕吐 厌食 腹痛和腹泻 与锂盐刺激胃肠道粘膜有关 若用胶囊剂可使之减轻 2 蓄积中毒可出现脑病综合征 如意识模糊 震颤 反射亢进 癫痫发作等 甚至昏迷 休克 脑病综合征一旦出现 应立即停药 适当补充生理盐水等对症治疗和支持疗法 3 其他有无力 口渴 水肿 传导阻滞 心电图发生类似低血钾表现 T波低平或倒置 QRS复合波增宽 皮疹 瘙痒 口腔金属味等 严重肾病 心血管疾病 癫痫 老年体弱 授乳妇 孕妇及12岁以下儿童禁用 抑郁症亦称情感性精神障碍 是一种以情感活动呈病态为基本表现的精神失常 表现为情绪低落 言语减少 自责自罪 甚至产生自杀企图 目前认为该病是由于脑内5 羟色胺缺乏 并伴有去甲肾上腺素不足所致 治疗抑郁症的药物是通过增加5 羟色胺的含量 并纠正去甲肾上腺素的不足而发挥作用 第3节抗抑郁