粒细胞集落刺激因子在生殖和复发性流产领域中的应用

粒细胞集落刺激因子在生殖和复发性流产领域中的应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF )最初粒细胞集落刺激因子在生殖和复发性流产领域中的应用主要用于白细胞减少相关的血液疾病，现G-CSF的应用扩展到神经系统、心血管系统、内分泌系统以及生殖系统等领域。近年来的一些研究先后证实G-CSF在生殖医学中，对子宫内膜损伤后的增殖修复过程中具有一定程度的积极促进作用，并能改善部分复发性流产和反复种植失败患者妊娠结局。一、G-CSF概述G-CSF是常见的内源性造血生长因子，广泛作用在骨髓微环境，促进骨髓中性粒细胞前体的增殖和分化，动员骨髓中性粒细胞移行到外周血中，促进中性粒细胞的成熟，增强中性粒细胞的功能，刺激分叶核粒细胞增殖、分化，抑制炎症反应、细胞凋亡，抗感染及参与免疫调控。G-CSF体内来源广泛，最早发现其主要来源于造血细胞中的单核巨噬细胞系，后发现非造血细胞中也存在G-CSF及其G-CSF受体的表达，包括血管内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、血小板等。G-CSF受体也存在于胎盘细胞、滋养细胞和颗粒黄体细胞。有研究发现某些恶性肿瘤也可以分泌G-CSF。正常生理情况下，人体血清中G-CSF的含量很低，但应激情况下可显著增高。二、G-CSF促进子宫内膜生长修复子宫内膜表面细胞广布G-CSF受体，而子宫内膜的基质细胞有多种类型。高明霞研究发现，子宫内膜G-CSF可以激发G-CSF受体的表达，促进白介素一1、血管内皮生长因子、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子-a等细胞因子的表达，降低白介素-2的表达，从而促进内膜修复，改善子宫内膜容受性。Salmassi等发现子宫内膜本身就可以分泌少量的G-CSF及表达G-CSF受体；另一方面，G-CSF还可能诱导子宫内膜细胞的抗细胞凋亡蛋白生成，抑制细胞凋亡过程，促进血管重生和修复。三、G-CSF在生殖及复发性流产中的应用国外Cavalcante M，Elkin L等对G-CSF的研究表明，G-CSF可促进胚胎的生长及植入，优化胚胎，促进胎盘的生长，增加反复移植失败患者胚胎着床率；调节子宫内膜基质细胞活化数目，促进人卵泡颗粒细胞、胎盘及子宫内膜细胞生长发育，增加子宫内膜的厚度；促进滋养层细胞生长，加快胎盘的代谢；增强孕早期调节性T细胞免疫耐受的发生；体外受精的胚胎培养基中加入G-CSF可增加种植胚胎的存活率；降低35岁以上不孕妇女生化妊娠的发生率，提高大龄女性胚胎着床能力；是子宫内膜重塑过程中子宫环境与胚胎生长同步进行的调节因子；并可抑制化学因素引起的胎儿异常。四、CSF与恶性肿瘤的相关性：G-CSF并未在临床大规模常规使用可能在于其与肿瘤的相关性。已有报道G-CSF导致不同器官的恶性肿瘤，并且临床预后不佳。但G-CSF如何导致恶性肿瘤的精确机制仍然未明。五、G-CSF可以降低孕妇血清CA125付锦华报道：早孕期CA125升高的患者，每周应用G-CSF至孕12周，约95%的患者CA125都能恢复到正常水平。其可能机制为，G- CSF对滋养细胞和蜕膜细胞具有保护作用，抑制了蜕膜细胞破坏以及滋养细胞与蜕膜细胞分离，从而降低血清CA125。六、用法1、子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良：使用移植管及2ml注射器组合而成的灌注器抽吸G-CSF（瑞白、吉赛欣、特尔津）300ug，共2ml。移植管经阴道穿过宫颈内口将灌注液缓慢推入宫腔内。卧床10分钟。灌注前监测子宫内膜厚度、回声、基底回声、血流动力学等指标，灌注后48h及96h分别再次监测以上指标的变化；根据内膜的改善情况决定灌注的次数，每周期灌注1-6次。对于子宫内膜薄的患者同时每晚塞芬吗通红片半片。2、反复不能着床者:每次瑞白或吉赛欣100-150ug上午皮下注射，于排卵或移植前2天、排卵或移植前数小时、排卵或移植后2天、4天、6天、8天和10天各1次共7次。排卵或移植后可同时每天用1支低分子肝素或/和100mg环孢素。3、HCG上升不好、孕囊和胚胎发育不良：每日或隔日用瑞白或吉赛欣100-150ug，直到HCG翻倍正常或胚胎发育正常，同时每天用2-3支低分子肝素和其他保胎药。每次皮下注射粒细胞集落刺激因子前，常规化验血常规，白细胞25方可继续注射；如白细胞25，延迟1-2天注射。4、孕早期CA125增高的患者：每周用瑞白或吉赛欣（100-150ug）1次，一般2次CA125下降或正常，对于效果不显著者继续用药至孕12周，95%的患者CA125都能恢复到正常水平。七、粒细胞集落刺激因子的常见不良反应及监测G-CSF的不良反应有个体差异，少部分人可能出现发热、肾功能异常、肝脏疾病、过敏性疾病、皮肤反应、全身疼痛、头疼、腰痛、胸痛、食饮不振、肝酶升高、乏力、休克、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加、胎儿异常和保胎失败等。有粒细胞减少、肿瘤、肾功不全、上感和肺炎者不