第二章-抗微生物药物h.ppt

2003 12 30 第二章抗微生物药物 第二章抗微生物药物第一节抗生素第二节化学合成抗菌药第三节抗真菌药与抗病毒药第四节抗微生物药的合理应用 抗菌药物概论 一 基本概念二 抗菌机制三 细菌的耐药性四 合理应用五 药物分类 内容 1 化学治疗 定义 细菌 真菌 病毒 寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗 简称化疗 包括 抗微生物药抗寄生虫药抗癌药 2 研究内容 化疗三角 一 基本概念 病原微生物 抗微生物药 抗菌作用 耐药性 抗病能力 致病作用 不良反应 体内过程 机体 3 评价指标化疗指数 CI LD50 ED50或LD5 ED95 临床价值 CI 药物治疗效果 对机体的毒性 2 抗微生物药物 定义 对病原微生物有抑制或杀灭作用 用于防治病原微生物感染性疾病的药物 包括 抗菌药抗真菌药抗病毒药 2 评价指标a 抗菌谱窄谱抗菌药 广谱抗菌药b 抗菌活性抑菌药 杀菌药体外活性表达方式 最低抑菌浓度 MIC 最低杀菌浓度 MBC 3 抗菌药后效应 PAE 抗生素在撤药后其浓度已低于最低抑菌浓度时 细菌仍受到持久抑制的效应 二 抗菌药物作用机制 1 抑制细胞壁的合成2 影响胞浆膜通透性3 影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成 肽聚糖黏肽 细胞膜 细胞壁 外膜 磷脂 黏肽 N 乙酰胞壁酸 N 乙酰葡萄糖胺 A作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物磷霉素 环丝氨酸B作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物万古霉素 杆菌肽C作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物 内酰胺类 影响胞浆膜通透性 氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药 通过离子吸附作用 与G 菌胞浆膜磷脂结合如多粘菌素 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成 谷氨酸食物 二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 对氨苯甲酸一碳单位 PABA 核酸合成 影响叶酸代谢 磺胺砜类对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶 喹诺酮类抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶 转录受阻 mRNA 抑制核酸合成 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑制细菌蛋白质合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药四环素类 30S亚基抑制药氯霉素类林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类 三 细菌对抗菌药物的耐药性产生机制 耐药性 细菌对药物的敏感性降低或不敏感 致使药物疗效低或无效 分固有耐药和获得耐药耐药机制 产生灭活酶改变药物靶位结构降低胞浆膜通透性改变代谢途径 1 产生灭活酶 水解酶 如 内酰胺酶青霉素型 水解青霉素类头孢菌素型 水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶 钝化酶 如乙酰化酶 磷酸化酶 核苷化酶将相应的化学基团结合到物分子上使药物失活 2 改变靶位结构 1 改变靶蛋白结构如 耐药菌RNA多聚酶的 亚基结构改变造成的耐药 2 增加靶蛋白数量如 金葡菌对甲氧西林的耐药 3 生成耐药靶蛋白如 金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A 与 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如 细菌对 内酰胺类 四环素的耐药4 改变代谢途径如 耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5 主动流出作用 外排蛋白系统 细菌细胞膜上 泵出菌体外 喹诺酮类大环内酯类等 四 药物分类 根据药物的化学结构与临床用途 抗微生物药物通常分为 一 内酰胺类抗生素 二 氨基苷类抗生素 三 大环内酯类 林可霉素类及多肽类抗生素 四 四环素类及氯霉素类抗生素 五 人工合成抗菌药 六 抗真菌药与抗病毒药 复习思考题 1 药物抑制或杀灭病原微生物的能力称 A 抗菌药物B 抗菌谱C 抗菌活性D 耐受性E 后效应2 药物的抗菌范围称为 A 抗菌谱B 抗菌活性C 耐药性D 抗菌机制E 化疗指数1 什么是抗菌谱 MIC和MBC 2 病原微生物对抗微生物药耐药的主要机制是什么 3 说明抗生素的作用机理并举例 第二节抗生素 内酰胺类抗生素 讲授内容 一 内酰胺类抗生素的分类二 内酰胺类抗生素的共性三 青霉素类抗生素 1 青霉素类2 头孢菌素类3 内酰胺酶抑制剂 一 内酰胺类抗生素的分类 头孢菌素的基本结构为7 氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构为6 氨基青酶烷酸 二 内酰胺类抗生素的共性 1 化学结构相似 2 有交叉过敏反应 半合成青霉素 1 通过竞争细菌的粘肽合成酶 即青霉素结合蛋白 PBPs 抑制胞壁粘肽合成 造成细菌胞壁缺损 大量水分涌进菌体 使菌肿胀 破裂 死亡 2 促发自溶酶活性 使细菌溶解 3 机体细胞没有细胞壁 不受 内酰胺类抗菌药物影响 故对机体毒性较小 3 抗菌机理相同 内酰胺类抗生素抗菌机制图示 1 产生水解酶 内酰胺酶 药物水解 水解机制 例如 青霉素酶 头孢菌素酶2 酶与药物牢固结合 阻止药物进入靶位 牵制机制 例如 广谱青霉素类 第 代头孢菌素3 PBPs的改变例如 耐甲氧苯青霉素的金葡菌 MRST新的PBPs PBP2 PBPs量增加PBPs亲和力降低4 细胞壁和外膜通透性下降5 增加药物外排6 细菌缺乏自溶酶 金葡菌 4 细菌产生耐药性的机制相同 三 青霉素类抗生素 3 1天然青霉素 青霉素G3 2半合成青霉素 耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林 氯唑西林广谱青霉素阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G 杆菌的青霉素美西林 3 1天然青霉素 青霉素G 第一个用于临床的抗生素 结构 侧链中含有苄基 故又名苄青霉素 性质 不稳定 干粉稳定 1 水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制 2 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏 避免合用 特点 不耐酸 不耐酶 窄谱 1 吸收 不耐酸 口服吸收少 肌注 t1 20 5h 或静滴 普鲁卡因青霉素 混悬剂t1 224h 苄星青霉素 油剂t1 215天 2 分布 主要分布于细胞外液 关节腔 浆膜腔间质液 淋巴液 中耳液 不易透过血脑屏障 但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度 3 消除 不被代谢 几乎全部以原形从肾脏排泄 90 经肾小管分泌 体内过程 药理作用 G 球菌 草绿色链球菌 溶血性链球菌肺炎球菌 敏感的葡萄球菌G 杆菌 白喉 破伤风 炭疽杆菌 螺旋体 梅毒 钩端 回归热螺旋体放线菌特点 繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用 敏感菌株包括G 菌 G 球菌及螺旋体 属窄谱抗生素 对大多数的G 杆菌无效 内酰胺酶不稳定 一般采用注射给药 G 球菌感染 猪链球菌病 鸡葡萄球菌病等 2 G 杆菌感染 猪丹毒 气肿疽 放线菌病 3 犬钩端螺旋体病 4 鸡球虫病并发的梭菌感染 内服大剂量的青霉素 5 破伤风 应与抗破伤风血清合用 临床应用 不良反应 局部刺激过敏反应可用肾上腺素 糖皮质激素 抗组胺药治疗过敏反应 主要药物 耐酸的青霉素青霉素V耐酶的青霉素苯唑西林 氯唑西林广谱青霉素阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素羧苄西林抗G 杆菌的青霉素美西林 3 半合成青霉素 半合成青霉素类 结构 7 氨基头孢烷酸分类 1 2 3 4代特点 杀菌力强 抗菌谱广 毒性小 过敏反应少 对酸和 内酰胺酶比青霉素类稳定 四 头孢菌素类抗生素 几代头孢菌素的特点 第一代 组织穿透力差 脑脊液浓度低 G 球菌作用强 不耐酶 对绿脓杆菌无效 第二代 G 球菌减弱 G 菌作用增强 耐酶 对绿脓杆菌无效 第三代 分布广 组织穿透力强 有一定量渗入脑脊液 t1 2延长 G 菌作用强 高度耐酶 绿脓杆菌有效 第四代 抗菌谱更广 对酶高度稳定 消除半衰长 无肾毒性 各代头孢菌素的特点小结 内服或注射 主要用于宠物 耐药金葡菌和G 杆菌感染 很少作为首选药 第一代 敏感菌所致的呼吸道 尿路 皮肤和软组织感染 第二代 敏感菌所致肺炎 胆道感染 菌血症 尿路感染和其他组织器官感染 第三代 危及生命的败血症 脑膜炎 肺炎 骨髓炎 尿路的严重感染 有效控制严重的绿脓杆菌感染 第四代 对第三代耐药的细菌感染 应用 包括 克拉维酸 舒巴坦1 本身无或有微弱的抗菌活性 但能抑制 内酰胺酶 保护 内酰胺类抗生素免受水解 2 与 内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染优立新 舒巴坦和氨苄西林舒巴哌酮 舒巴坦和头孢哌酮 五 内酰胺酶抑制剂 小结 一 1 内酰胺类抗生素包括两类 青霉素类 头孢菌素类2 内酰胺类抗生素共同的化学结构 内酰胺环3 内酰胺类抗生素的抗菌机理 抑制粘肽合成酶 PBPs 导致细胞壁缺损4 细菌最常见的耐药机制 产生水解酶青霉素酶 内酰胺酶5 青霉素类分为哪几类 6 天然青霉素为 谱 期 剂 小结 二 7 青霉素的抗菌谱 8 青霉素的主要不良反应 最严重不良反应 首选抢救药物 9 青霉素过敏反应的防治措施10 头孢菌素类与青霉素相比的特点11 各代头孢菌素类发展的基本规律12 亚胺培南需与何药合用 过敏反应 过敏性休克 肾上腺素 西司他丁 复习思考题 1 青霉素对下列哪种病原体无效 A 脑膜炎奈瑟菌B 螺旋体C 流感嗜血杆菌D 放线菌E 白喉棒状杆菌2 青霉素类中对铜绿假单胞菌有作用的抗生素是 A 青霉素GB 苯唑西林C 羧苄西林D 氨苄西林E 以上皆否3 青霉素G水溶液不稳定 久置可引起 A 药效下降B 中枢不良反应C 诱发过敏反应D A BE A C4 青霉素过敏性休克抢救应首选 A 肾上腺素B 去甲肾上腺素C 肾上腺皮质激素D 抗组胺药E 多巴胺 1 金色葡萄球菌对青霉素易产生耐药性 是因为该菌能产生 内酰胺酶 2 家畜注射青霉素不作皮试 是因为家畜对青霉素没有过敏反应 3 青霉素用于奶牛后 乳汁应禁止给人食用 以免引起过敏 复习思考题 大环内酯类抗生素 常用药物 红霉素吉他霉素 北里霉素 泰乐菌素替米考星 多数G 部分G 球菌支原体衣原体立克次体密螺旋体 沙门杆菌变形杆菌巴氏杆菌嗜血杆菌绿脓杆菌结核杆菌放线菌钩端螺旋体 抗菌谱 与青霉素相似而略广 G 球菌 金葡菌 链球菌 肺炎双球菌等G 杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌等螺旋体支原体 衣原体 立克次体耐药金葡 相似 略广 抗菌机理 繁殖期抑菌剂 作用于50S核糖体亚基 阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成 药动学 内服可吸收 体内分布广泛 可进入胎血和乳汁 孕畜注意剂量 奶畜注意休奶期 主要从胆汁排出 粪中浓度较高 特点 弱碱性繁殖期速效抑菌剂 在碱性条件下 活性可明显增强 毒性低 无严重不良反应 本类之间有不完全交叉耐药性 与林可胺类有交叉耐药性 特点 易产生耐药性 用药不超过1周 停药后可恢复敏感性 与链霉素合用有协同作用 与青霉素 林可胺类有拮抗 抗菌谱类似青霉素而略广 但抗菌力不如青霉素 应用 用于青霉素过敏动物和耐青霉素金葡菌感染 禽慢性呼吸道病 猪支原体肺炎 红霉素 制剂 内服 依托红霉素或琥乙红霉素 耐酸 注射 乳糖酸红霉素 注射用水溶解后 5 糖水稀释 500ml糖水中 添加Vc或5 NaHCO3注射液0 5ml 可溶性粉 硫氰酸红霉素 鸡饮水 拌料 不良反应 肌注刺激性强 犬猫内服可引起呕吐 腹泻 腹痛等症状 红霉素 作用 抗菌谱与红霉素相似 对耐药金葡菌的作用优于红霉素 对大多数G 菌的作用不及红霉素 对支原体的作用与泰乐菌素相似 有促进动物生长和提高饲料利用率作用 应用 主要用于治猪 鸡支原体病 作饲料添加剂 北里霉素 吉他霉素 作用 畜禽专用抗生素 对G 菌的作用弱于红霉素 对支原体病为同类中作用较强的药物 还能促生长 可与铁 铜 铝等金属离子形成络合物而失效 应用 主要用于防治猪 禽支原体感染 猪 鸡饲料添加剂 不良反应 肌注局部刺激大 泰乐菌素 特点 半合成畜禽专用抗生素 肺组织 乳中药物浓度高 作用 广谱 对胸膜肺炎放线杆菌 巴氏杆菌及畜禽支原体抗菌活性强于泰乐菌素 应用 家畜肺炎 家畜乳腺炎 禽支原体病 不良反应 禁止静注 可致死动物 引起负性心力效应 替米考星 大环内酯类抗生素作用比较 常用药物 复习思考题 1 请阐述大环内酯类的抗菌谱及作用机制 2 大环内酯类抗生素有什么特点 用途有哪些 林可霉素类抗生素 包括 林可霉素 洁霉素 克林霉素 作用 抗菌谱与大环内酯类相似 G 菌 厌氧菌 支原体 抗菌机理 与红霉素相同 林可霉素 红霉素拮抗作用 应用 用于敏感的G 菌 厌氧菌感染 尤其是耐青霉素 红霉素的菌珠或对青霉素过敏的患畜 猪 鸡的支原体病 与大观霉素合用 不良反应 胃肠道功能紊乱 林可霉素 洁霉素 特点 克林霉素内服吸收比林可好 达峰时间比林可快 血浆蛋白结合率高 可达90 分布 全身组织 体液 骨组织最高 能通过胎盘和乳汁 炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度 抗菌谱同林可霉素 抗菌效力比林可霉素强4 8倍 克林霉素 三 主要作用于革兰氏阴性细菌的抗生素 氨基糖苷类抗生素 结构 氨基环醇和氨基糖以苷键相连 常用药物 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 新霉素 阿米卡星 大观霉素及安普霉素 均为有机碱 碱性环境作用增强 内服吸收少 作肠道感染用 注射 全身用药 大部分以原形从尿中排出 适用于泌尿道感染 对G 菌和结核杆菌 部分药 作用强 作用机理一致 为静止期杀菌剂 不良反应 耳毒性 肾毒性 神经毒性 二重感染等 易产生耐药性 各药物间有部分交叉或完全交叉耐药性 共同特性 氨基糖苷类抗生素 作用 结核杆菌 大多数G 菌作用强 对肠杆菌科细菌易产生 不易恢复 临床多联合用药 大部分以原形从肾小球排出 尿中浓度较高 治疗泌尿道感染 可配合等量碳酸氢钠 应用 主要用于敏感菌所致的急性感染 如 巴氏杆菌 大肠杆菌引起的各种疾病 不良反应 毒性大 已少用 猫对其较敏感 常用药物主要特点 链霉素 作用 抗菌谱与链霉素相似 活性略强 对结核杆菌有效 对绿脓杆菌无效 细菌耐药比链霉素慢 应用 内服治疗敏感菌所致的肠道感染肌注用于治疗多数G 杆菌引起的严重感染 不良反应 耳毒性 肾毒性大 仅次于新霉素 临床少用 可作为二线抗结核药 卡那霉素 临床最常用的氨基糖苷类抗生素作用 抗菌谱广 抗菌活性最强 特别是对肠道菌和绿脓杆菌 耐药金葡菌有高效 结核杆菌疗效差或无效 耐药不如同类药普遍 应用 一般G 杆菌感染 首选 绿脓杆菌感染 羧苄不良反应 耳毒性以前庭损害为主 可逆性肾损害也多见 庆大霉素 药理作用 活性 抗菌谱与庆大霉素相似 特点是对庆大霉素 卡那霉素耐药的绿脓杆菌 大肠杆菌等有效 对金葡菌有较好的作用 应用 治疗耐药菌引起的各种感染 不良反应 与链霉素相似 阿米卡星 丁胺卡那霉素 作用 抗菌谱与链霉素相似 不易产生耐药性 本类药物中毒性最大 禁用于注射给药 内服给药治疗肠道感染或局部用药 应用 内服主治幼畜的大肠杆菌性肠炎 子宫内膜炎 乳腺炎 直接注入 新霉素甲溴东莨菪碱溶性 细菌性下痢 仔猪黄白痢 新霉素 作用 对多种G 杆菌中度抑制 对支原体敏感 对绿脓杆菌 密螺旋体不敏感 易产生耐药性 有促生长作用 对肾和听神经无损害 应用 多用于防治大肠杆菌病 沙门氏菌病 禽霍乱 壮观霉素与林可霉素按2 1组成合剂 称利高霉素 对防治猪腹泻 猪或鸡支原体病效果较好 大观霉素 壮观霉素 药理作用 对革兰氏阴性菌 阳性菌 密螺旋体 支原体等有较好抗菌作用 应用 主要用于幼龄畜禽的大肠杆菌 沙门氏菌感染及其他敏感菌感染 安普霉素 阿普拉霉素 1 一般G 杆菌感染首选2 一般氨基糖苷类耐药株的感染首选3 抗菌谱最广的氨基糖苷类5 毒性最大的氨基糖苷类 小结 二 庆大霉素 阿米卡星 阿米卡星 新霉素 复习思考题 1 庆大霉素的作用特点 A 抗菌谱广 对G 和G 均有效B 治疗肠道感染C 与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染D 易产生耐药性E 对耐药青霉素G的金黄色葡萄球菌感染有效2 下列药物中对结核杆菌有效的是 A 青霉素B 链霉素C 庆大霉素D 土霉素1 氨基苷类药物主要包括 等 1 用链霉素治疗尿路感染时 配合用碳酸氢钠 抗菌作用更好 2 链霉素与卡那霉素 庆大霉素 联用 抗菌作用增强 1 氨基苷类抗生素的共同特点有哪些 多肽类抗生素 包括 多黏菌素E杆菌肽锌恩拉霉素维吉尼亚霉素 作用 窄谱型杀菌剂 对G 杆菌作用强 绿脓最为敏感 细菌不易产生耐药 口服不吸收 经肾排泄 缓慢 连续用药易致蓄积中毒 应用 口服用于G 杆菌所致的消化道感染 外用治疗烧伤创面感染和外伤引起的绿脓杆菌感染 用作饲料药物添加剂 促进畜禽生长 不良反应 肾毒性和神经系统毒性反应 肌注有局部疼痛 硫酸黏菌素 作用 抗菌谱同青霉素G相似 包括耐药金葡 细菌不易产生耐药 与其他抗生素无交叉耐药 内服不吸收 无残留 肌注易吸收 但对肾脏毒性大 不宜用于全身感染应用 局部应用 治疗G 及耐青霉素葡萄球菌引起的皮肤 创伤 眼部感染和乳腺炎 用作饲料药物添加剂 促进畜禽生长 不良反应 肾毒性大 杆菌肽锌 作用 对G 菌有抗菌作用 对G 菌无效 低浓度可促进猪 禽生长 应用 预防G 菌感染 饲料添加剂 促进畜禽生长 猪 连续饲喂2个月 恩拉霉素 四 广谱抗生素 四环素类抗生素 常用药物 土霉素四环素金霉素多西环素 强力霉素 四环素类抗生素的共性 水溶液不稳定 宜现配现用 吸收不完全 易受食物或药物等影响 分布广泛 易透入胎儿循环及乳汁中 易沉积于骨和牙组织中 孕 幼龄 泌乳动物禁用 可形成肝肠循环 四环素类抗生素的共性 为广谱抗生素 速效抑菌剂 对G 菌 G 菌 四体 放线菌 阿米巴原虫有效 对绿脓杆菌和变形杆菌无效 对G 菌金霉素 四环素 土霉素 但目前耐药性严重 连续低浓度投药可促进动物生长 四环素类抗生素的共性 肝 肾毒性二重感染影响牙齿和骨发育局部刺激性天然的四环素类药物存在交叉耐药性长期使用易引起VB VK缺乏 肝 肾毒性 易至肝变性 坏死 以金霉素为甚 二重感染 常见的二重感染有 真菌感染 白色念珠菌最多见 表现为口腔鹅口疮 肠炎 可用抗真菌药治疗 葡萄球菌 难辨梭菌引起的假膜性肠炎 有死亡危险 停药 口服万古霉素或甲硝唑 对骨 牙生长的影响 可使幼畜乳牙釉质发育不全 出现黄色沉积 畸形或生长抑制 不良反应 四环素类抗生素的共性 碳酸氢钠 碱性食物 多价金属离子影响其吸收 与大环内酯类 多黏菌素合用呈协同作用 与 内酰胺类合用呈拮抗作用 大肠杆菌或沙门氏菌引起的下痢 多杀性巴氏杆菌感染 支原体感染 牛肺炎 猪喘气 鸡慢呼 青霉素G治疗无效的呼吸道感染及布氏杆菌病等 局部用于坏死杆菌所致的坏死 感染 注意事项 成年草食动物不宜内服 除土霉素外 其他均不宜肌注 长期或大量应用 应注意肝肾功能和二重感染 防止Ca Mg Fe离子的缺乏 VB VK的缺乏 土霉素 氧四环素 可肌注给药 饲料添加药物 泌尿 肠道感染 四环素 内服或静注给药 用于敏感菌所致感染 全身感染 金霉素 外用制剂或饲料药物添加剂 多西环素 强力霉素 脱氧土霉素 抗菌作用比天然的强 口服不受多价离子的影响 半衰期长 一天两次给药 毒性最小 无二重感染的不良反应 大部分胆汁排泄 故适用于肾功能障碍的患畜 常用药物 酰胺醇类药物 又称氯霉素类抗生素 属速效抑菌剂 对G 作用强于G 尤对伤寒 副伤寒杆菌作用明显 氯霉素现禁用 甲砜霉素 氟苯尼考只存在剂量相关的可逆性骨髓造血功能抑制作用 目前常用 细菌产生耐药缓慢 同类药物之间有完全交叉耐药 酰胺醇类药物 对 内酰胺类的杀菌效果有干扰作用 能抑制肝脏微粒体的药物代谢酶 影响其它药物的药效 长期服用可致消化机能紊乱 二重感染 有胚胎毒性 氯霉素 食品动物禁用 抗菌作用 对G G 菌均有效 但对G 杆菌作用更强 对绿脓杆菌 真菌及病毒无效 对部分衣原体 钩