第二章--镇静催眠药抗癫痫及抗.ppt

第2章镇静催眠药 抗癫痫及抗精神失常药 1 掌握巴比妥类药物的结构通式及通性 2 熟悉地西泮 苯妥英钠 盐酸氯丙嗪的结构特点 理化性质 3 了解镇静催眠药 抗癫痫及抗精神失常药的作用机理 神经系统在人体各器官系统中起主导作用 它调节人体内各器官 系统的功能 以适应体内 外环境的变化 镇静药和催眠药 镇静药 使病人的紧张 焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制 从而使其处于安静或思睡状态的药物 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静催眠与剂量的关系 苯巴比妥的用法 据估计 全球有1亿多人遭受失眠的侵袭 大约有25 的老年人患失眠 一般人群的这一比例大约为15 研究指出 在失眠患者中 就医并使用处方药的比例不足20 由于新药的推出 药物不良反应的改善以及老年病人的增多 失眠药物市场正处在急速增长的前期 此外 该用药市场正在发生显著的变化 药物不断推陈出新 一些知名的品牌药正面临着来自仿制药和新一代GABA A受体激动剂的竞争 镇静催眠药有多种化学结构类型 20世纪初 巴比妥类药物为主要使用的镇静催眠药 20世纪60年代后 苯二氮卓为主要使用的镇静催眠药 20世纪初90年代 新型结构的唑吡坦 为发达国家主要使用的镇静催眠药 癫痫 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 人体休息时 一个大脑皮质锥体细胞的放电频率一般保持在1 10次 秒之间 而在癫痫病灶中 一组病态神经元的放电频率可高达每秒数百次 抗癫痫药通过防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电从而减弱来自病灶的兴奋扩散 用于防止和控制癫痫的发作 化学结构 酰脲类 苯二氮卓类 三环类 抗精神失常药主要用于治疗精神分裂症 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断DA受体 减低DA功能 抑郁症和躁狂症可能与脑内神经递质浓度的降低或升高有关 据估计 全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1 21亿 世界卫生组织 WHO 预测 到2020年 抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因 在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场 美国每年需要为抑郁症付出大约440亿美元 2004年 抗抑郁药市场的全球销售额达到159亿美元 年增长率为1 2 2 1酰脲类 丙二酰脲类 乙内酰脲类 巴比妥酸 1864年 拜耳通过尿素和丙二酸合成的 1903年 拜耳的学生费歇尔用二乙基丙二酸和尿素合成了二乙基巴比妥酸 费歇尔的朋友梅林发现其有催眠特性 将其命名为佛罗拿 作为催眠药使用 随后有超过2500种巴比妥酸衍生物被制备出来 随后 发现了戊巴比妥钠 耐波他 一种口服的安眠药 由于价格极为便宜且麻醉持续时间长 很快脱颖而出 也成为滥用药物的最佳选择 硫喷妥钠 一种静脉注射的巴比妥类药物 可作为麻醉药 治疗精神紊乱 外周精神疾病 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺内酰亚胺 2 巴比妥类药物的理化通性 a 一般为白色结晶或结晶性粉末 不溶于水 易溶于乙醇及有机溶剂 有一定的熔点 加热能升华 空气中较稳定 b 酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目 5 5 双取代呈弱酸性 能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐 但不溶于碳酸氢钠溶液 通过成Na盐增加水溶性 可制成注射剂 c 不稳定性 酰脲结构易水解开环 速度及产物取决于pH及温度 随pH及温度的升高 水解加速 10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月基本无变化 为避免注射剂水解失效不能预先配制须制成粉针剂 临用时溶解 与重金属铜形成盐的性质 可用于鉴别 吡啶硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶 硫酸铜试液反应 显紫色 双缩脲反应 3 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 苯巴比妥 phenobarbital 5 乙基 5 苯基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 钠盐易溶于水 可作注射用药 合成 A B D E 巴比妥类药物的使用限制 疗效确实 生产简便 历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性 耐药性过量引起中毒 甚至死亡 自2001 04 09起 法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 2 1 2乙内酰脲类 苯妥英钠 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 钠盐具有吸湿性 水溶液呈碱性空气中易吸收CO2 析出苯妥英 水解 环状酰脲结构 与碱加热 分解产生二苯基脲基乙酸 最后生成二苯基氨基乙酸 并释放出氨 可供鉴别 作用 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效稳定细胞膜 抑制神经元反复放电阻断电压依赖Na通道 降低Na 电流增加脑内抑制GABA含量的功能本品还可用于治疗三叉神经痛及抗心律失常 填空 苯妥英钠水溶液呈 性 露置易吸收空气中的 而析出 呈现混浊 因此应密封保存 2 2苯二氮卓类 2 2 1苯二氮卓类的发展 苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静 催眠 抗焦虑药 由于其作用优良 毒副作用较小 目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核 氯氮卓Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小 1955年 罗氏公司 美国 开始自己研发镇静剂 斯顿巴赫 有机合成 曾实现了非常具有挑战性的生物素 维生素H 的全合成 其合成路线今天仍用于商业生产 博士论文期间研究过含氮染料 当时合成出苯二氮卓类化合物 但由于没有颜色 对染料没有用处 利用老的合成方法 制备了24种苯二氮卓类化合物的衍生物 经检测 没有一个有镇静作用 一年后 在清理自己合成的化合物过程中 发现了另外两个未经过药理检验的苯二氮卓类化合物 经测试 其中一个药物显示有很强的催眠作用 1960年 经美国食品和药物管理局批准 罗氏公司将其推入市场 经构效关系研究 三年后斯顿巴赫发现了第二个苯二氮卓类药物地西泮 又名安定Valium 并被罗氏公司于1963年推广上市 斯顿巴赫发明专利多达240项 占罗氏公司总数的20 为罗氏公司赢得几十亿的利润 而自己只得到一万美元的奖励 由于苯二氮卓类药物在缓解焦虑及相关疾病时非常有效 因此它的地位难以代替 在当时 安定和利眠宁成为销售量最高的药物 1976年 英国的药物销售量统计中 安定占了二十分之一 地西泮 安定 7 氯 1 3 二氢 1 甲基 5 苯基 2H 1 4 苯二氮卓 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 理化性质 水解性酰胺 亚胺 1 2位水解 4 5位水解 可逆性水解 在体温和酸性条件下 4 5位间开环在中性时 重新环合 在胃酸作用下 4 5开环进入碱性肠道 又闭环 不影响生物利用度 药物代谢 在肝脏进行官能团化反应去甲基 NHCH3 C 3的羟基化 结合反应羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性 2 2 2苯二氮卓类的构效关系 三唑仑Triazolam 1 2位有强的吸电子基团 三唑环等 在苯二氮卓的1 2位并入三唑环水解反应几乎都在4 5位上进行增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性从而增强了药物生理活性 案例分析 李 男性 50岁 中学高级教师 近日来应聘到一个远离自己家庭和朋友的城市的高级中学 教授毕业班的语文 他每天清晨就要上课 其余时间要进行辅导和批改作业 由于开始新的工作 使他每晚上不能入睡 每晚上望着天花板 一遍又一遍地想到明天的讲稿 他还叙述 一旦睡着后 就可以睡到天亮 李 的身体并无其它疾病 医生诊断为因工作环境改变而导致的失眠 并向药师咨询选用下列的药物之一进行治疗 A 奥沙西泮B 氟地西泮C 三唑仑 明确药师应帮助病人的治疗问题 由于工作环境的改变而带来的不适应 紧张而导致的失眠 根据病人的病情和药物构效关系的研究 给出用药的建议 三唑仑 它的作用较强 是奥沙西泮的几十倍 服用三唑仑好 只有真的睡不着才服用药物 而且用量慢慢减少 到最后可以不用也行 唑吡坦Zolpidem 新结构类型 N N 6 三甲基 2 4 甲基苯基 咪唑并 1 2 a 吡啶 乙酰胺 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 药用酒石酸盐 作用 具较强的镇静 催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 2 3三环类 俗名 强安定药 神经阻滞药 抗精神分裂症药抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状 激活精神 改善退缩 淡漠等症状作用特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静起作用药物选择性对抗神经递质起治疗作用长期应用一般不产生成瘾性 盐酸氯丙嗪 冬眠灵 母环吩噻嗪的基本结构三环结构 为两个苯环联结一个含硫和氮原子的环不在同一平面二个苯环沿N S轴折叠形成平面弯曲角 2 氯 N N 二甲基 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 与多巴胺受体之间以A B C三点相互适应 立体专属性 B区 C区 A区 B区三碳链是抗精神病作用最适宜的长度 碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制 C区吩噻嗪环沿N S轴折叠 两个苯环几乎互相垂直 A区侧链碱性基团与受体的窄缝相适应 若侧链氮上以庞大的取代基相连 则活性明显降低 吩噻嗪类的构效关系 吩噻嗪类的一般性质 氧化性 有苯并噻嗪母环 易被氧化 注射液在日光作用下变质 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠或维生素C等 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应宜在CO2或N2流下灌装 避免O2 2 噻吨类 结构特点 双键存在顺和反式抗精神病作用顺式 反式 3 二苯并杂卓类 吩噻嗪分子中的5位的硫原子被 NH 取代10位的氮原子被 N C 取代 得二苯二氮卓类药物 请分析病人使用氯丙嗪后的注意事项 本品遇光渐变质 pH 值往往降低 无论是口服 还是注射给药部分病人发生严重的光敏反应 可能是吩噻嗪分解产生自由基所致 故当本品酸度降低不可 供药用 且当病人在服药期间应防止过多的日光照射 用药后病人应原处休息一段时间后再离开 本品遇光渐变质 pH 值往往降低 无论是口服 还是注射给药部分病人发生严重的光敏反应 可能是吩噻嗪分解产生自由基所致 故当本品酸度降低不可 供药用 且当病人在服药期间应防止过多的日光照射 用药后病人应原处休息一段时间后再离开 本品遇光渐变质 pH 值往往降低 无论是口服 还是注射给药部分病人发生严重的光敏反应 可能是吩噻嗪分解产生自由基所致 故当本品酸度降低不可 供药用 且当病人在服药期间应防止过多的日光照射 用药后病人应原处休息一段时间后再离开 本品遇光渐变质 无论是口服还是注射给药部分病人发生严重的光敏反应 当病人在服药期间应防止过多的日光照射 用药后病人应原处休息一段时间后再离开 2 3 2三环类抗抑郁药 抑郁症属精神失常的一种 表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状 发病率逐年增高 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 抗抑郁药分类 按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs 主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀文法拉辛 1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验 作镇静的临床试验临床观察 发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药 2 3 3三环类抗癫痫药 卡马西平 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构 稳