新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求--顾景凯2011.11

新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求,吉林大学药物代谢研究中心吉林大学白求恩第一医院临床药理中心,E-mail: 或 Tel88782100春市前进大街2699号吉林大学生命科学楼345室，邮编：130012,顾 景 凯,等效性指导原则简介,1,2,3,几种常见制剂的BE评价,仿制药的等效性试验,主要内容,2,第一部分 等效性指导原则简介,应遵循SFDA化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则,4,指导原则的主要内容,5,生物利用度（Bioavailability ,BA）BA是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度(AUC,Cmax,Tmax)。BA反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。绝对生物利用度和相对生物利用度,6,生物等效性（Bioequivalence ,BE）BE是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。BE是以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。,磷霉素钙生物等效性试验,7,药学等效性生物等效性,8,药代动力学研究方法,SFDA推荐的生物等效性研究方法,9,测量不同时间点的生物样本中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Time curve）；得出药代动力学参数AUC、Cmax、Tmax等；通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。,10,药效动力学研究方法,SFDA推荐的生物等效性研究方法,在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。,11,通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。,临床比较试验方法,SFDA推荐的生物等效性研究方法,体外研究方法,属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效。,生物样本分析方法的建立和确证,实验设计与操作,数据处理及统计分析,结果的评价,临床报告内容,BE研究具体要求,12,BE实验设计与操作中的注意事项,13,第二部分几种常见制剂的BE评价,14,在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行等效性评价,口服缓（控）释制剂,15,参比制剂的选择,由受试制剂决定仿制药：原创药/主导产品缓（控）释制剂创新药：原创药/主导产品普通制剂试验设计与参比制剂的选择有关,16,单次给药试验确认受试制剂的缓（控）释药代动力学特征,17,不同时间点生物样品药物浓度药代动力学参数: 如AUC 0t、Cmax、Tmax、F 值等体现缓（控）释特征的吸收速率常数Ka和 平均滞留时间MRT等,应提供的药物代谢动力学参数,18,参比制剂为缓（控）释制剂，若AUC、Cmax 、Tmax均符合生物等效性统计学要 求，可认定生物等效参比制剂为普通制剂，要求受试制剂AUC 不低于参比的80%，且Cmax 明显降低，Tmax 明显延迟,结果评价,19,多次给药试验多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况,20,试验设计,若参比为缓（控）释制剂连续服药达7 个消除半衰期达稳态后参照单次 给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药 浓度-时间曲线。若参比为普通制剂达稳态后，受试制剂选末次给药，参照单次给 药采样时间点设计，计算各参数。而参比制剂仍按临床用法给药，按2 次给药的 药时曲线确定采样时间点，测得AUC 是实际2 次给药后的总和，稳态峰浓度、达峰时间及谷 浓度可用2 次给药的平均值。,21,多次给药达稳态的药-时曲线,Css-max,C ss-min,AUCss,22,受试/参比制剂不同时间点的血药浓度数据受试者末次给药前至少连续3 次测定的谷浓度Cmin各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的药-时曲 线。稳态峰浓度Css-max、达峰时间Tmax及谷浓度 C ss-min的实测值。并计算末次剂量服药前与达时 间点实测Css-min 的平均值各受试者的稳态药时曲线下面积AUCss、平均稳态 血药浓度Cav各受试者血药浓度波动度DFss蓄积因子R,应提供的药物代谢动力学参数,23,结果评价,参比制剂为缓（控）释，同单次给药试验的统计参比制剂为普通制剂，缓释制剂的波动系 数应普通制剂才合理,24,异常情况的处理缓释制剂的波动系数普通制剂的情况,25,可能的原因,制剂在处方筛选时预实验不足如未经初步动物或/及人体试验即确定处方，从而导致缓释制剂血药浓度的“不合理波动”客观存在、暂且称之为“合理波动”的情况由于受生物利用度及药物胃肠停留部位和停留时间的限制，药物的释放和吸收速度的降低值，往往低于预期理论值。,26,解决办法考察该品种Cmax和Cmin的变化及治疗窗和安全范围,若以上条件未知要进一步说明波动在临床上可接受必要时更改处方进行临床治疗学研究（至少100对病例的临床试验）,若该品种的治疗窗和安全范围较宽，且有证据表明 Cmax和Cmin的波动在其安全有效范围内，或药物的有效性、安全性主要与AUC相关，则可接受缓释制剂的波动系数普通制剂。,27,举例,盐酸二甲双胍缓释片,降血糖药物波动系数普通制剂申报单位需提供明确的证据,表明其产品血药浓度波动是否在临床安全有效剂量范围内,metformin,波动系数在申报缓释制剂中的重要作用中国临床药理学杂志,28,洛伐他汀缓释片,降血脂药物体内活性代谢物洛伐他汀酸等效性试验单次给药等效或偏低多次给药可能偏高做多次给药和临床研究,Lovastatin,举例,29,BE做还是不做？,其他口服制剂,30,可溶颗粒、泡腾颗粒等口服固体制剂和糖浆剂、酊剂和口服溶液制剂，可不做BE口服混悬液、口服乳剂应进行BE研究,31,也要做BE？,注射剂,32,改变体内分布代谢的特殊注射剂，脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。,33,奥曲肽微球注射剂,奥曲肽为人工合成的八肽环状化合物其微球缓释注射剂的生 物等效性实验：（动物实验）与国外生产的注射液（静滴）比较与国外生产的缓释注射剂比较,举例,Octreotide,34,静脉滴注的药时曲线（0-6h）,受试和参比缓释注射剂的药-时曲线（0-1200h）,35,局部给药制剂,36,产生全身疗效制剂先进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验 产生局部疗效制剂 一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究,概 述,37,2003年3月FDA发布局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂生物利用度及生物等效性研究的工业指导原则（草案 ）,38,BE研究：推荐以体外试验来证明与已上市药品等效,局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）,鼻腔吸入用溶液剂,39,若可以进行药物/药物成分血药浓度检测BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药代动力学方法进行的BE实验 若无法检测药物/药物成分的血药浓度BE评价 包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药效学方法或验证全身作用的临床试验方法进行的BE实验,局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）,鼻腔吸入用混悬剂,40,参考 FDA 要求，结合我国目前药品研发现状、法规要求及技术评价等因素综合考虑 如吸入用混悬剂仅进行体外试验证尚不能充分证明与已上市品种的生物等效，则还需进行体内试验BE/临床研究来证实其与已上市药品生物等效,SFDA规定局部起作用的鼻腔吸入用混悬剂,41,噻托溴铵喷雾剂,噻托溴铵喷雾剂地塞米松可测定血药浓度的 LOQ为0.5pg,tiotropium,举例,42,第三部分 仿制药的等效性试验,具有特殊性质的仿制药等效性试验的特殊设计,FDA有关特殊药物的指导原则,特殊药物开展等效性试验的参考性原则,简介,特殊药物等效性试验的指导原则,发布于2007年5月,草案,“推荐”,45,/cder/guidance/bioequivalence/default.htm,46,半衰期长的药物,平行还是交叉？,SFDA,双处理、双周期，两序列的交叉设计,清洗期一般不应短于7个消除半衰期,但有些药物或其活性代谢物半衰期很长，平行组设计进行，样本量增加,48,FDA,49,FDA有关度他雄胺等效性试验的规定,Note: As an option, due to the relatively long half-life, the firm may wish to conduct these studies using a parallel design. As an additional option for either the crossover or parallel design, the firm may wish to truncate the AUC at 72 hours. Draft Guidance on Dutasteride,举例,Dutasteride,50,阿仑膦酸钠平行的实验设计,第三代二膦酸盐类骨 吸收抑制剂临床应用：绝经后妇女骨质疏松症恶性高钙血症 变形性骨炎 男性骨质疏松症消除半衰期超过10年,举例,阿仑膦酸钠的释放速率曲线,Alendronate,51,测试：血还是尿？,生物样本的选择,SFDA,53,阿仑膦酸钠测定尿药浓度,在人体中到达血流的药物，大约2060%最终贮存于骨中，余下部分迅速从尿中排泄给药后24小时内，余留在体内的99%以上的阿仑膦酸钠集聚于骨中 在72小时内大约50%的药物在尿中排泄 静脉输注后6小时内血药浓度下降95%以上，12小时左右血药浓度已检测不到,举例,阿仑膦酸钠的累积排泄量曲线,54,呋喃妥英测定尿药浓度,硝基呋喃类抗菌药临床用于急慢性尿道炎3040%原形药自尿排出有些药品可能因为尿药浓度太低而达不到治疗作用,举例,nitrofurantoin,55,测活性代谢物还是母体药？,测试对象的选择,选择代谢物的理由一般的观点,57,FDA,58,尼麦角林等效性试验,H,nicergoline,1-methyl-10a-methoxy-9,10 dihydrolysergol (MMDL),举例,H,H,10a-methoxy-9,10 dihydrolysergol (MDL),59,受试者的选择,男性？女性？健康人还是患者？,受试者的选择,SFDA一般的情况,一般情况应选择男性健康受试者。对受试者的要求： 年龄 体重 体检等,61,SFDA选择女性健康受试者,特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性,选择女性受试者还应注意：生理周期或避孕药物的影响,62,雌激素使男性女性化的风险,举例,炔雌醇,Ethinyl Estradiol,63,SFDA选择患者作为受试者的情况,如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。,64,氯氮平,举例,氯氮平主要用于治疗精神分裂症和躁狂症。健康受试者服用单剂量该药物，严重不良反应发生率为11.8 % ,而患者首次服用该药不良反应发生率仅为0.3 %。,Leponex,65,特殊的实验设计,副作用大的药物,举例与解释1替加氟,经肝作用生成氟脲嘧啶，抗癌作用患者多剂量平行试验,5-Fluorouracil,Tegafur,67,举例与解释2格列吡嗪,降血糖减少给药量采用更加灵敏的方法，如LC/MS法,右图：LC/MS法测定格列吡嗪血药浓度sd01色谱图,68,举例与解释3吲哚美辛,非甾体抗炎药, 抗炎、解热、镇痛胃肠道刺激大与食物同时服用试验数据更好地指导临床用药,Indomethacin,69,解决方案,高变异性药物,高变异性药物,SFDA定义,高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC 或Cmax 计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。,71,FDA与高变异性药物相关的规定,对于目前的统计方法,18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。,而对于某些高变异性药物（Highly Variable Drug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。,72,解决方案一般的观点,增加样本量重复交叉设计和多剂量稳态评价放宽等效性判断的限值,73,手性药物,分别测定对映体？还是测定外消旋体？,手性药物,FDA,BA：测定单个对映体BE：测定外消旋化合物BE中，只有满足全部以下条件，才能测定单个对映体：,对映体药效学特征不同对映体药代动力学特征不同至少有一个对映体为非线性吸收,75,西沙必利等效性试验,西沙必利人体生物等效性试验西沙必利色谱图,举例,Cisapride,(-)-cisapride 的AUC及Cmax是(+)-cisapride的2-3倍,76,治疗窗窄的药物,是否可以放宽等效限度？,治疗窗窄的药物,SFDA,对于AUC，一般要求90可信区间在80125范围内。对于治疗窗窄的药物，这个范围可能应适当缩小，而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可以适当放宽范围。对Cmax 也是如此。,78,FDA,79,地高辛与苯妥英钠,地高辛治疗心力衰竭临床监测药物浓度30例受试者,苯妥英钠抗癫痫、心率失常、三叉神经痛FDA：重复交叉设计,举例,Digoxin,Phenytoin,80,不同成盐形式的同一种组分的药物问题与探讨,相同组分的药物,七叶皂苷钠盐与精氨酸盐,举例,82,伪麻黄碱+水杨酸=？,举例,+,Pseudo