FDG-PET诊断孤立性肺结节的Meta分析研究.doc

2004 年度研究生 循证医学 WORKSHOP 论文 FDG PETFDG PET 诊断孤立性肺结节的诊断孤立性肺结节的 MetaMeta 分析研究分析研究 孤立肺结节 solitary pulmonary nodule 简称 SPN 是指肺内直径小于等于 3 厘米的类圆形 病灶 无肺不张 肺炎 不伴有肺门淋巴结肿大 当肺内有其它病变时 能区分出该结节 SPN 常在无症状的病人做常规 X 线和 ct 时发现 而这些无症状的病人半数以后会发现恶性病变 1 故 对临床初检到的肺部结节 正确判断其组织学特性变的尤为重要 一般位于中心的结节 可以用痰细胞培养 和支气管镜检查 位于外围的结节 可以用穿刺活检 的方法 此外定期的胸片观察 CT 扫描 MRI 检查都可提供解剖和形态信息 但这几种辅助的检 查方法都有其缺陷 例如虽然穿刺活检对于恶性肿瘤有高达 95 的诊断率 但对良性肿瘤的特异性 诊断不到 50 而且穿刺活检为侵入性检查 病人有一定的痛苦 术后会增加 30 气胸和 10 咯血的 发生 2 痰培养的干扰因素太多 定期胸片检查避免了良性肿瘤不必要的外科手术 但是也耽误了 恶性肿瘤患者的手术时机 胸部 CT 扫描可以清晰的观察结节的位置 形态 大小 边界 内部结 构等 可以为临床提供许多有价值的直观资料 但是这些形态对于判断组织学特性具有不确定性 仍 旧需要组织学活检进行确定诊断 近年来 国外关注的热点集中在应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术 Positron emission tomography with 18 fluorodeoxyglucose 简称 FDG PET 诊断孤立肺结节 3 FDG PET 是一种非 侵入性的检查组织葡萄糖代谢的影像学方法 文献报道 应用 FDG PET 诊断孤立肺结节 区分结节 良恶性的敏感性为 82 100 特异性为 60 100 4 但是多数研究均表明一些炎症结节和肉芽肿病 变亦会呈现阳性结果 降低了 FDG PET 的诊断能力 本次研究就是应用循证医学的思维 采取 Meta 分析的手段 来客观真实的评估 FDG PET 诊断孤立肺结节的准确度 及其区分其良恶性的能 力 1 1 材料与方法材料与方法 1 1 文献检索与筛选 我们检索的数据库为 PubMed 1990 年 1 月 2004 年 2 月 检索词为 solitary pulmonary nodules AND pet OR positron emission tomography AND sensitivity AND specificity 语种限定为英语 研究对象限定为人类 排除发表类型为 综述 信件 评论 病例报告 的文章 为了避免漏检 还对 OVID 循证医学数据库 1990 年 1 月 2004 年 2 月 和中国期刊网 1990 年 1 月 2004 年 2 月 进行了补充检索 并对所检索文献提供的参考文 献进行二次检索 两名评价员独立检索 如遇不一致讨论而定 评价员为医学影像专业研究生 已经 系统阅读了有关 PET 的工作原理和孤立肺结节各种影像学诊断的相关文献 文章的筛选根据 Cochrane 协作网推荐的诊断试验性研究的文章纳入和排除标准进行 纳入标准具体规定如下 1 研究目的为评价 FDG PET 诊断孤立肺结节的临床价值 2 前瞻 性研究 盲法评价结果 3 研究对象 20 人 4 研究对象不具有相同的特征 如性别 年龄 基础病变 疾病严重程度 病变为位置等 且为连续性的研究对象 随访时间大于半年 5 所有 纳入研究的人员均进行 FDG PET 和金标准的检查 6 金标准为病理检查 7 结节直径 3 厘米 排除标准规定为 1 回顾性研究 非盲法评价 2 研究对象年龄小于 18 岁 3 未做或部分未 做病理检查 4 无研究结节的历史 X 线或 CT 检查资料 5 研究特殊人群的试验 未包括一切可 能的病人 由于各研究的 PET 机器型号难以统一 为了尽量排除 PET 扫描过程或机器本身的不同引起的研究 结果间的误差 我们还规定了纳入的 PET 扫描研究的基本原则 扫描前病人均禁食 4 小时 扫描前做透射断层显像 PET 扫描机属于第二代以后机型 空间分辨率达到 5 7mmFWHM 病人均静脉注射 10mCi 的 18F FDG 扫描于注射后 30 60 分后开始 由 2 名影像核医学科医师盲法评价结果 半定量评价良恶性的标准为标化摄取比值 standardized uptake values 简称 SUV 其计算 公式为 SUV 衰减校正后的平均感兴趣区的放射性 每克体重的放射性示踪剂的注入剂量 我们采用国际通用的 SUV 值大于等于 2 5 为恶性组织 SUV 值小于 2 5 为良性组织为标准评 估结节的良恶性定量标准 5 1 2 文献等级评定及资料内容提取 根据 Cochrane 协作网推荐的文献质量分级指南标准 A 级 为独立 盲法评价结果 有金标准与所研究的诊断方法进行比较 研究对象连续且研究对象不具 有相同的特征 如性别 年龄 基础疾病以及疾病的严重程度 B 级为独立 盲法评价结果 有 金标准与所研究的诊断方法进行比较 研究对象非连续或研究对象具有相同的上述特征 每篇文 献均提取研究作者 发表时间 人数 研究对象的平均年龄 性别比例 病灶数 真阳性值 假 阳性值 真阴性值 假阴性值 准确度 特异度 敏感度 若原文未提供具体数值 可根据文献中 的资料计算得出 1 3 数据统计分析策略 采用 Meta Test Version 0 6 软件 Joseph Lau MD New England medical center 对数据进行统计分析 A 异质性检验 因 Meta 分析涉及到多个研究结果间效应量的合并 所以在提取效应量时 应首先 考虑是否存在抽样误差 以说明文献效应量的一致性 采用 Q 统计量检验法 B 建立统计分析模型 根据异质性检验的结果选择合适的统计分析模型 包括固定效应模型 随 机效应模型和混合效应模型 进行 Meta 分析 C Meta 分析 采用 Meta Test Version 0 6 软件 按照相应的分析模型 应用 Diamond s Formula 法计算敏感度 特异度 阳性预测值 阴性预测值及其相应的 95 可信区间 6 具体的表 达式为 敏感度 真阳性值 真阳性值 假阴性值 特异度 真阴性值 假阳性值 真阴性值 阳性预测值 真阳性值 真阳性值 假阳性值 阴性预测值 真阴性值 真阴性值 假阴性值 D 建立 SROC 曲线 受试者工作特征曲线 并计算曲线下面积 由于 SROC 曲线同时考虑了敏 感度和特异度之间非线性的关系 所以在诊断性试验中用于诊断试验准确性的估计 理想的诊断试 验 SROC 曲线应在坐标轴的左上方 真阳性率为 100 假阳性率为 0 具体步骤是先对真阳性率和 假阳性率进行 Logit 变换 定义 D 对数优势比 与 S 阈值 为以下值 D Logit 真阳性值 Logit 假阳性值 S Logit 真阳性值 Logit 假阳性值 然后建立 D 与 S 的直线回归方程 D A B S 根据最小 2 乘法计算出 A 回归直线的截距 B 回归 系数 最后由已知的 A B 和假阳性值根据以下方程拟合 SROC 曲线 7 此处假阳性值亦等于 1 特异度 敏感度 1 e A 1 B 1 假阳性值 假阳性值 1 B 1 B 1 E 敏感性分析 按照纳入文献质量评价标准将质量差的文献剔除后 对剩余研究进行 Meta 分析 考 察结论有无变化 无变化说明文献的稳定性较好 2 2 结果与分析结果与分析 2 1 检索结果与分析 Pubmed 检索到 42 篇文献 与研究目的不符的 24 篇 其中含评论 2 篇 病例报道 3 篇 综述 7 篇 其它文献 12 篇 与研究目的相符的文献 18 篇 其中综述 3 篇 符合 纳入标准的 6 篇 排除文献 9 篇 补充检索 Ovid 数据库未发现新的可纳入文献 补充检索中国期 刊网发现所含文献均不符合纳入标准 对入选文献的参考文献进行二次检索 得到可纳入文献 3 篇 总计纳入文献 9 篇 2 2 文献质量评价与数据提取 根据文献质量标准纳入文献符合 A 类的有 6 篇 8 2 12 13 14 15 符合 B 类的有 3 篇 9 10 11 纳入文献基本资料及数据见表 1 2 表 1 研究作者发表 时间 平均年 龄 岁 性别比 例 男 女 病人 数量 病 灶 数 量 良恶比例 良 恶 Dewan 8 199365 322 8303010 20 Dewan 2 199566 517 522221 21 Duhaylongsod 9 1995 未知未知 474716 31 Gupta 10 19966545 16616116 45 Dewan 11 199763 643 9525215 37 Prauer 12 19985930 20505423 31 Lowe 13 19986353 24777826 52 Orino 14 199864 68 1523236 17 Hung 15 200158 111 1021213 18 表 2 StudyTPFPTNFNSen Spe PPV NPV Acc Dewan 8 191829580908990 Dewan 2 1615010083 394 110095 5 Duhaylongsod 9 3131301008191 210093 6 Gupta 10 42214393889282 491 8 Dewan 11 35213294 686 794 686 792 3 Prauer 12 2841939083888687 Lowe 13 518181986986 494 788 5 Orino 14266 782 6 Hung 15 1712194 466 794 466 790 5 注 TP 真阳性 TN 真阴性 FP 假阳性 FN 假阴性 Sens 敏感性 Spe 特异性 PPV 阳性预 测值 NPV 阴性预测值 Acc 准确度 2 3 统计分析结果 A 异质性检验 Q 3 61 df 8 0 90 P 0 75 异质性检验无统计学意义 说明纳入研究间效应量是 同质的 应采用固定效应模型进行 Meta 分析 B Meta 分析结果 汇总的敏感度是 93 95 可信区间 89 96 特异度 78 95 可信区间 70 85 阳性预测值是 90 95 可信区间 86 93 阴性预测值 85 95 可信区间 76 91 见图 1 C 绘制 SROC 曲线 首先绘制关于 D S 的回归直线 见图 2 求出的 A 3 8749 B 0 2718 然后拟 合出 SROC 曲线见图 3 图 1 黑色散点表示研究的敏感度值和特异度值 其两边直线表示 95 可信区间 直线越长 说明此研 究的精确性越小 变异大 加权时给予的权重小 直线越短 说明此研究的精确性越大 变异小 加权时给予的权重大 Pooled 代表加权汇总敏感度和特异度及 95 可信区间 若散点均集中在较 窄的区间内 说明散点表示的研究间同质性较强 图 2 纵坐标是 D 值 横坐标是 S 值 TPR 真阳性率 FPR 假阳性率 黑色散点表示各研究 D 关于 S 的线 性回归关系 回归直线截距 A 3 8749 回归系数 B 0 2718 回归方程为 D 3 8749 0 2718 S 图 3 坐标轴的纵坐标是敏感度 真阳性率 横坐标是 100 特异度 假阳性率 椭圆型黑色散点代 表每个研究的敏感性和 100 特异度估计值 椭圆的面积大小是根据各自权重赋予的 曲线下面积 表示纳入研究的汇总得出得 PDG PET 对孤立肺结节得诊断价值 四方型虚线框代表汇总得敏感度 特异度及其 95 可信区间 SROC 曲线可以评价诊断性试验效果 曲线越靠近坐标轴的左上方 曲 线下面积越接近 100 则说明该试验的诊断敏感度高 特异度小 试验越可靠 本研究 FDG PET 诊断孤立肺结节 SROC 曲线下面积是 93 19 D 敏感性分析结果 分别剔除 B 级文献 9 10 11 后的 Meta 分析结果显示差异很小 文献稳定 性好 文献汇总敏感度 95CI 汇总特异度 95CI SROC 曲线下面积Q 值 剔除 90 93 0 89 0 96 0 78 0 69 0 85 94 24 2 89 P 0 75 剔除 100 93 0 89 0 96 0 77 0 68 0 85 92 04 3 44 P 0 75 剔除 110 93 0 89 0 96 0 77 0 68 0 85 92 27 3 34 P 0 75 不剔除0 93 0 89 0 96 0 78 0 70 0 85 93 19 3 61 P 0 75 讨论讨论 一般认为孤立肺结节有 50 60 为良性 CT 等影像学检查认为恶性而被切除的结节中 仍有 20 40 为良性 可见寻找准确而敏感的检查方法减少以往决策中的失误是很重要的 国外的研究 均表明 FDG PET 在诊断孤立肺结节时有明显的优势 它不仅使良恶性结节的鉴定有了半定量的指 标 SUV 减少了定性诊断的主观因素影响 而且能够正确的评价恶性病灶的分期和分级 以及 鉴别是否为肿瘤的复发灶或转移灶 本研究亦证实了 FDG PET 诊断孤立性肺结节的高敏感度 与 病理结果对比 诊断一致率是 90 21 与 Michael KG 等人的多中心前瞻性研究结果一致 16 其 敏感度 特异度分别是 96 8 77 8 此外笔者还初步分析了汇总阳性预测值和阴性预测值的 意义 本研究表明 FDG PET 诊断孤立肺结节的特异度只有 78 说明此试验有一定的误诊率 假阳性 一般容易误诊的病灶多是一些处于活动期的炎症灶 肉芽肿 脓肿 结核和某些真菌病 另一方 面 亦存在假阴性的情况 多发生于直径 1 5cm 小结节 低代谢肿瘤 高血糖症患者 6 假阳性 和假阴性的存在考虑其影响因素有 首先 SUV 值受许多因素的影响 单一凭借 SUV 值判断良恶性 准确度较差 但有研究表明 若结节 SUV 值 6 0 其可能为恶性的程度是良性的 15 倍 若结节 SUV 值 1 5 则一般为良性 9 其次可能由于恶性组织葡萄糖 6 磷酸活性低于良性组织 而导 致炎症细胞和肿瘤细胞在 FDG 摄取时间上存在差异 已经证明采取延迟扫描 双期扫描可以更好 的区别良恶性 17 虽然延迟扫描使扫描过程延长达 14 15 分钟 但却大大提到了 SUV 值在 2 5 附 近的结节的诊断准确率 17 第三 结节直径的大小也影响结果的准确性 一般认为当结节直径 2 厘米 其良恶性估计的准确性即开始降低 17 因为标准的 PET 扫描机的空间分辨率一般是 5 7FNHM 由于扫描过程中病人的呼吸运动 散射效应 噪声 部分容积效应等原因致实际的空 间分辨率降低 因此经常低估了结节的实际摄取力 从而判断良恶性出错 尤其对于直径 1 5 厘米的结节 其大小为 2 倍的标准最小空间分辨率 因为部分容积效应的影响 经常出现假阴性 结果 第四 高血糖症将导致恶性结节的 FDG 摄取率降低 造成假阴性 可能的原因是高浓度的 血清葡萄糖竞争抑制组织对 FDG 的摄取 尤其在急速发作的高血糖症患者 其竞争抑制的效果更 明显 而对于血糖平稳升高的患者影响较小 20 因此面对诸多问题还需要进一步的研究以提高 FDG PET 诊断的准确性 通过阳 阴 性预测值的结果分析 显示出 FDG PET 检查的优势 本研究得出的阳性预测值 为 90 说明有 10 的良性结节被误诊 若所有阳性结节均做手术切除 则仅有 10 的误切率 与上述提到 40 60 的误切率相比明显减少 汇总的阴性预测值为 85 可能漏诊的恶性病灶 为 15 对于此类暂时认为 良性 的病人 临床医师通常会推荐病人做进一步的组织学检查 一般有 75 的病人后续检查中发现结节为恶性 6 因此 FDG PET 检查有一定的实用价值 面对 FDG PET 诊断孤立肺结节的优势和缺陷 如何正确评价其使用价值 就涉及到成本效果分析 当前影响 PET 广泛使用的主要问题还是检查费用过高 但根据 L A Comber 等人的研究表明 当结 节恶性度为 54 时 应用 CT 诊断孤立肺结节的每例病人的增量成本效果比是 16 847 22 美元 其 诊断准确率仅 82 而 FDG PET 为 12 300 美元 诊断准确率是 95 21 故认为做 FDG PET 检查是值得 的 但实际应用时需考虑到该人群结节的恶性程度和开胸手术的危险性 对于低恶度低手术危险 者 适宜手术切除 对于高危人群 采取 PET 诊断试验是可取的 22 但我国在广泛应用此项检查之 前 首先必须开展关于针对我国的 FDG PET 诊断孤立肺结节的卫生经济学评价 本次研究入选文献中包括由同一中心不同年份发表的文献 3 篇 2 8 11 及二次检索参考文献 得到纳入文献 3 篇 2 4 8 这其中难免存在偏倚的问题 即指在资料收集 分析 解释 发表和综 述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况 尽管纳入上述提