胰岛素治疗回顾与现状

胰岛素治疗的回顾与现状 胰岛素的发现 1921年夏天 多伦多大学FrederickGrantBanting外科医生CharlesH Best医学院学生J J RMacleod生理学教授JamesB Collip生物化学家 1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者 上左 FrederickG Banting 1891 1941 上右 JamesB Collip 1892 1965 下左 CharlesHBest 1899 1978 下右 J J R Macleod 1876 1935 历史上第一位接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩 处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射 注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射 血糖正常 尿糖及尿酮体消失生存到35岁 LeonardThompson TedRyder 1917 1993 首批接受胰岛素治疗的儿童之一 享年76岁 胰岛素治疗前 胰岛素治疗后 胰岛素制剂的发展史 1923年第一代胰岛素 RI 30年代第二代胰岛素 结晶胰岛素 PZI40年代NPH50年代慢胰岛素系列 lenteinsulin 70年代第三代胰岛素 单峰胰岛素 1980年第四代胰岛素 单组分胰岛素 70年代末半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素90年代超短效人胰岛素类似物 长效人胰岛素类似物 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素抵抗高血糖 低血糖反复发生 人胰岛素生产的历史 人胰岛素的生产过程 质量控制和包装 胰岛素的纯度 结晶胰岛素结晶提纯 纯度70 90 单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯 纯度98 单组分胰岛素离子交换提纯 纯度99 9 胰岛素种类 短效类 普通胰岛素 中性胰岛素 单组分人胰岛素 诺和灵R 优泌林R中效类 诺和灵N 优泌林N 预混胰岛素 诺和灵30R 优泌林70 30长效类 PZI 胰岛素使用适应征 1型糖尿病2型糖尿病口服药失效 除外不配合 自我关怀差或仅有失效历史 急性并发症或严重慢性并发症应激情况 感染 外伤 手术等 严重疾病 如结核病 肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病 胰腺切除 肾上腺皮质激素增多症 慢性钙化性胰腺炎等等 胰岛素分泌与血糖的关系 200 100 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a m p m Breakfast Lunch Supper 75 50 25 0 Basalinsulin Basalglucose Insulin U mL Glucose mg dL TimeofDay 胰岛素生理模型40单位 日基础 餐前大剂量基础 1u h 约24u day 无IR状态 餐前大剂量 6 8u 餐前 进餐合理及INS敏感性好 80年代初胰岛素的应用 根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念 90年代初胰岛素应用 血糖仪开始应用 试纸供应困难动物胰岛素3次注射 睡前服赛更啶空腹血糖难控制 目前胰岛素的应用如何 胰岛素在1型糖尿病中的应用 多次多成分胰岛素注射受益于DCCT DIABETESCONTROLANDCOMPLICATIONSTRILDCCT NATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES INTENSIVETHERAPYMETHODS 3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE INTENSIVETHERAPYGOALS SAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT PLUS MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE MEALPOST MEAL3AM70 120mg dl65 3 8 6 7mmol L 10mmol L 3 6mmol L SUMMARYINTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFUL RETINOPATHY 27 76 NEPHROPATHY 34 57 NEUROPATHY 60 SEVEREHYPOGLYCEMIACOMBINEDCOHORT EPISODES 100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193 3COMA SEIZURE1653 0ER HOSPITAL942 3DEATH00 P 0 001 MSII实施原则 初始剂量 0 3 0 6 kg d不平均分配 早餐前最多 占40 余各占20 每3天查一次5点血糖 空腹 餐后 2am调整幅度 8 3mmol L 每增加2 8mmol L相应增加1 2u 5 6mmol L 每减2 8mmol L相应减少1 2u空腹血糖调整睡前剂量 餐后血糖调整餐前量2am血糖用以判断黎明现象或Somogyi效应 多次多成份胰岛素治疗方案 三短一中 B 短效 NPH 胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大 空腹血糖 13 8mmol L 胰岛功能衰竭新诊断的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法 UKPDS研究中 细胞功能的渐进恶化 0 20 40 60 80 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 年限 细胞的功能 AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Diabetes 1995 44 1249 1258 2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念 通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛 细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险ADA建议 无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖 包括使用胰岛素 2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊 利 降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出 抑制糖异生 减少肝糖原分解 改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化 弊 体重增加低血糖 2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 白天OHA 睡前胰岛素 针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前 22 00 NPH H 0 1u 0 2u kg 或晚餐时应用70 30预混胰岛素 0600 1200 1800 2400 0600 睡前NPH OHA方案 Holman etal DiabetMed 1987 4 457 462 磺脲类降糖药 正常对照 磺脲类降糖药 睡前胰岛素 B L S Yki J rvinen etal AnnInternMed 1999 130 389 396 各种OHA 睡前NPH方案 FINFATStudy 0 2 1 1 9 3 9 0 9 3 6 4 6 24 20 36 53 2 5 2 1 2 0 2 24 8 5 24 21 1 24 4 0 24 0 4 3 5 3 2 1 0 0 20 40 60 0 5 15 10 25 20 睡前NPH 优降糖 二甲双胍 优降糖 二甲双胍 早晨NPH HbA1c 体重 kg 退出率 胰岛素剂量 U 2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 每天二次胰岛素 针对应用白天OHA 睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 70 30预混胰岛素 每天二次胰岛素方案 Regular NPH B S L HS 胰岛素的作用 B 每天注射2次胰岛素 依从性好空腹血糖控制不良必要时可睡前增加1次强调睡前加餐 咸饼干3 5块 牛奶1袋有争论 预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性 2型糖尿病人56例 已接受诺和灵30R两次注射 FBG 10mmol L睡前加一次诺和灵30R0 15 0 03U Kg 同时加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照观察FBG PBG 体重 低血糖事件及依从性 30R不同注射次数时血糖控制比较 停用睡前诺和灵30R后血糖变化 不同胰岛素注射前后体重变化比较 不同胰岛素注射低血糖发生率比较 不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较 预混胰岛素30R三次注射的结论 加用睡前30R注射后 FBG PBG均显著下降与每日四次注射 诺和灵R三餐前 诺和灵N睡餐前 比较 FBG相同情况下 日胰岛素总量及体重无差异低血糖事件及依从性好于后者 但无统计学意义 每天多次胰岛素治疗方案 三短一中 Lindstr m etal DiabetesCare 1992 15 27 34 0 300 250 200 150 100 50 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 血浆葡萄糖 血胰岛素水平 R N R R 0 300 200 100 正常对照 OHA治疗 三短一中胰岛素治疗8周 mg dL pmol L B L S B L S R N R R HS HS 胰岛素治疗的并发症 低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗 胰岛素性水肿 4 6周 眼屈光不正高血压 UKPDS研究中体重的增加 UKPDS研究中体重的增加 胰岛素与二甲双胍联合应用 InsIns MetInsIns MetInsIns Met研究对象例数241922212220研究时间 月 12126644最终胰岛素剂量 U d 53361209213699最终HbA1c 7 97 27 66 57 07 1体重增加 kg 4 60 93 20 50 5 1 4平均体重增加 kg 单独应用胰岛素2 8胰岛素联合二甲双胍0 Yki J rvinenAvil s SantaBergenstal Avil s Santa etal AnnInternMed 1999 131 182 188 Bergenstal etal Diabetes 1998 47 suppl1 A89 Abstract347 Yki J rvinen etal AnnInternMed 1999 130 389 396 低血糖 高龄 丧失自理能力未按时就餐 药物和运动过量酗酒 抑制拮抗激素反应 肝肾功能异常 药物作用 B受体阻滞剂 ACEI 改换注射部位 UKPDS研究中的低血糖发生 任何事件主要事件主要研究饮食控制1 2 1Glyburide 优降糖 18 1Insulin362 3二甲双胍研究 肥胖患者 饮食控制 1 1Metformin 二甲双胍 4 1Glyburide 优降糖 18 1Insulin342 5 根据不同的治疗方案 每年每个患者低血糖的发生率 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 352 837 853 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 352 854 865 注射部位的反应 超短效胰岛素类似物 胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低 吸收快 代谢快 作用时间短 单个氨基酸替代 超短效胰岛素类似物的特性 基因技术重组合成B28位的脯氨酸 Pro 被天门冬氨酸 Asp 所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速 常规人胰岛素 超短效胰岛素类似物起效更迅速 胰岛素类似物Aspart 峰值时间 80 120分 峰值时间 40 50分 毛细血管壁 皮下组织 超短效胰岛素类似物的优点 更好的餐后血糖控制更灵活的生活方式较少发生低血糖 慢作用长效胰岛素类似物 Novotard与血液循环中的白蛋白结合Novotard 白蛋白复合物延长了其半衰期 约14小时 与NPH相似临床多用于睡前注射 控制基础血糖 而不易引起低血糖目前用于大规模的IGT干预甘精胰岛素 国产 用于2型糖尿病的三期临床研究 胰岛素类似物的临床应用 作用机制与人胰岛素相同应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血糖患者可能通过胎盘危害胎儿 不能应用于孕妇 胰岛素注射系统的进展 目前越来越多的患者使用笔型注射系统 取代了传统注射器将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置电子笔型注射器更加方便 价格便宜的胰岛素泵系统 传统注射器 笔形注射器 高科技电子给药器 胰岛素注射系统的发展 1922年 1985年 1999年 胰岛素泵 持续性皮下胰岛素输注 CSII 按生理要求设置胰岛素注射程序吸收率优于皮下注射提高血糖控制水平 CSII适应症 1型和2型糖尿病脆性 难治型反复出现低血糖黎明现象妊娠糖尿病择期手术和应急状态 CSII应用方法 用泵总量 用泵前总量 70 80 基础量占50 按24小时计算每小时基础量餐前量也占50 三餐前各占1 3 胰岛细胞休息疗法 1 B CELLRESTTHERAPY 对象 新诊断的2型DM n 13M 11F 2 饮食 运动 30Kcal kg 3至6周后一般资料 年龄 50 6 2 9岁BMI 26 9 0 8FBG 12 1 1 1mmol lPG2h 16 9 1 8mmol lHbA1c 11 0 7 胰岛细胞休息疗法 2 胰岛素泵 CSII 2周停止胰岛素泵后的第1 2 4周和每月测餐前 餐后2h血糖 胰岛素 C肽及HbA1c水平 胰岛细胞休息疗法 3 血糖控制时间 12 13例 1 9 0 8天CSII 基础 0 27 0 06U Kg day餐前量 0 34 0 15U Kg day血糖稳定时间 9 13例 44W3 13例 药物治疗 Subject620patientswithdiabetesmellitusandacutemyocardialinfarctionIntensivetreatment Standardtreatmentplusinsulin glucoseinfusionforatleast24hoursfollowedbymultidoseinsulintreatment 306patients Control Standardtreatment 314patients StudyDesign Actualmortalitycurvesduringlongtermfollowup Absolutereductioninriskwas11 relativerisk0 72 0 55to0 92 P 0 011 肺吸入胰岛素临床经验 1 独特装置 AERXiDMS专门的胰岛素吸剂片 7u 1uiH吸入颗粒为1 3um 可达下呼吸道药效学