c-met在肺小细胞肺癌中应用课件

c MET抑制剂在肺非小细胞肺癌中的应用总结 2 大纲 结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用 3 大纲 结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用 结构与功能 位于人类7号染色体长臂 7q31 肝细胞生长因子 HGF 的受体 具有酪氨酸激酶活性 参与细胞信息传导 细胞骨架重排 细胞增殖 分化和运动相关 结构与功能 亚基组成的异二聚体胞外域 跨膜区 胞内区三个部位组成 6 原发性扩增比例 7 EGFR TKI获得性耐药 EGFR靶基因改变 60 旁路激活 20 机制不明 15 20 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 8 总结 位于人类7号染色体长臂 7q31 亚基组成的异二聚体 肝细胞生长因子 HGF 的受体 参与细胞信息传导 细胞骨架重排 细胞增殖 分化和运动相关 9 大纲 结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用 c met在肺小细胞肺癌中应用 10 HGF c Met信号通路 11 HGF c Met信号通路 基因重排 激活突变 扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化 12 HGF c Met信号通路 13 HGF c Met信号通路 Abstract 9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析 Sai HongIgnatiusOu etal ASCO2016Abstract9021 多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2 7 且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌 8 2 和肺肉瘤样癌 7 7 METex14改变中约15 患者出现MET扩增 Sai HongIgnatiusOu etal ASCO2014Abstract9021 16 总结 基因重排 激活突变 扩增 蛋白过表达 蛋白的异常持续活化 在低分化腺癌中表达量升高 与EGFR TKI获得性耐药相关 17 大纲 结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用 18 抑制剂在临床中的应用 单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂 19 抑制剂在临床中的应用 20 抑制剂在临床中的应用 21 capmatinib INC280 Abstract9020capmatinib INC280 联合吉非替尼在EGFR敏感突变 cMET NSCLC患者中一项单臂Ib II期研究 II期临床研究结果报告 22 capmatinib INC280 INC280是高选择性cMET抑制剂 其联合EGFR TKIs在EGFR敏感突变 cMET NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性 本研究是评估INC280联合吉非替尼在经吉非替尼 厄罗替尼 阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET NSCLC患者中Ib II期临床研究 NCT01610336 此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据 c met在肺小细胞肺癌中应用 23 研究设计Ib II期 单臂 开放 多中心临床研究 主要终点 II期 ORR次要终点 II期 OS DoR PFS AE PK 24 capmatinib INC280 EGFR exon19del L858R 无T790M 曾接受过EGFRTKI治疗耐药后cMET 免疫组化3 或免疫组化2 且基因拷贝数 GCN 5 83名患者 期推荐剂量为INC280 400mg BID 吉非替尼 250mg QD c met在肺小细胞肺癌中应用 25 研究结果 总人群ORR31 DCR81 mPFS24周 95 CI16 6 24 1 GCN 6亚组 ORR50 DCR84 各亚组mPFS未成熟 26 研究结论 capmatinib INC280 联合吉非替尼显示初步临床疗效 尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中capmatinib联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET NSCLC患者提供了新的治疗思路 27 Crizotinib 多靶点药物 可用于c MET扩增及c MET突变 28 Crizotinib c MET扩增 2015年ASCO会议入组24例 11例PR 45 83 3例SD 12 5 5例PD 20 8 c met在肺小细胞肺癌中应用 29 AntitumorActivityandSafetyofCrizotinibinPatientswithAdvancedMETExon14 AlteredNon SmallCellLungCancer ClinicalScienceSymposium ActionableMutationsRedefined Mon Jun0610 09AM 10 21AM Abstract108 30 Crizotinib c met在肺小细胞肺癌中应用 31 METExon14 AlteredLungCancers Incidence3 4 ofnonsquamousNSCLCs20 30 ofsarcomatoidlungcarcinomasClinicopathologicFeaturesolderpatients proportionofneversmokerspatientsshouldbescreenedregardlessoftheseclinicalfeatures15 20 withconcurrentMETamplification 32 Crizotinib ofthe5patients 2awaitingconfirmation 3cannotbeconfirmed thispatientdiscontinuedtherapyincycle1 responseimagingcouldnotbeperformedbutresponse evaluableperprotocol 33 Crizotinib 本研究中93 8 15 16 患者仅有MET14外显子突变 与MET扩增不重叠 提示MET14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立 可分别使用药物治疗的生物标志物 34 Cabozan