肝性脑病人卫8版

肝性脑病 HepaticEncephalopathy 消化内科 讲授目的和要求 1 掌握肝性脑病的临床表现 诊断 鉴别诊断和治疗原则2 熟悉肝性脑病的病因 实验室检查3 了解肝性脑病的发病机制 氨中毒 氨 硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 假神经递质及氨基酸不平衡学说等 讲授主要内容 定义病因和发病机制临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗 基本概念 Hepaticencephalopathyorhepaticcoma 严重肝病 门 体分流 引起的 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合征 临床表现主要为轻微的智力减退 意识障碍 行为失常和昏迷 病因 主要原因 各型肝硬化 特别是门体分流手术和TIPSS术后慢性复发性 进行性HE次要原因 嗜肝病毒 药物或毒物所致急性或亚急性肝功能衰竭 重症肝炎 急性HE罕见原因 原发性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 严重胆道感染急性HE 上消化道出血大量排钾利尿 放腹水胸水高蛋白饮食催眠镇静药 麻醉药便秘 诱因 诱因 尿毒症外科手术感染低钾性碱中毒血管阻塞 门静脉血栓 肝静脉血栓 病理生理 背景 肝细胞功能衰竭和 或门腔静脉之间存在侧支分流 病机 来自肠道的毒性代谢产物 未被肝脏解毒和清除 经侧支进入体循环 透过血脑屏障而至脑部 引起大脑功能紊乱 假说 脑病的发生可能是多种因素综合作用的结果 其中氮质代谢障碍和抑制性神经递质的积聚起主要作用 糖 脂肪 水电解质紊乱及缺氧可加剧脑病 发病机制不明 有如下假说 神经毒素神经递质的变化锰离子 发病机制 一 神经毒素学说 氨的形成和代谢1 氨的形成胃肠道 谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生 血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶分解 4g 食物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解谷氨酰胺NH3 谷氨酸 NH4 H NH3 OH 2 氨的清除肝脏 鸟氨酸代谢环形成尿素脑 肝 肾 酮戊二酸 NH3 谷氨酸谷氨酸 NH3 谷氨酰胺 生成过多 透过诱因导致氨生成增多清除减少 肝功能衰竭时清除能力降低门体分流氨绕过肝脏进入体循环 肝性脑病时血氨增加的原因 引起血氨升高的诱因 摄入过多的含氮食物低钾性碱中毒 促使NH3透过血脑屏障低血容量与缺氧 致肾前性氮质血症 血氨增高 降低脑对氨毒的耐受性消化道出血 肠腔内血液分解成氨便秘 有利于毒性产物吸收感染 增加组织分解产氨 加重氮质血症 缺氧和高热增加氨的毒性 肝病患者肠道细菌生长活跃 产氨增多低血糖 脑内去氨活性降低 氨毒性增加其他 镇静 催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧 麻醉和手术增加肝 脑 肾的负担 NH3 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酸 NH3谷胺酰胺合成酶谷胺酰胺 消耗大量ATP 酮戊二酸 生成大量谷胺酰胺 酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物 缺少则干扰脑细胞三羧酸循环 大脑能量供应不足 谷胺酰胺可导致星形胶质细胞 神经元肿胀 脑水肿增加脑对中性氨基酸如酪氨酸 苯丙氨酸 色氨酸的摄取 抑制脑功能 氨还直接干扰神经的电活动 氨对中枢神经的毒性作用 氨对脑组织能量代谢的影响 一 氨基丁酸 苯二氮卓 GABA BZ 复合体学说 GABA BZ复合体 GABA BZ 巴比妥类 氯离子进入突触后神经元 神经传导抑制 NH3中毒 BZ受体表达上调 二 神经递质的变化 二 假性神经递质学说 兴奋性神经递质 抑制性神经递质 去甲肾上腺素 多巴胺 乙酰胆碱 谷氨酸和天冬氨酸 羟酪胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺苯乙胺 羟化酶 脱羧酶 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine 正常及假性神经递质 gut liver brain Normalmetabolism 酪胺苯乙胺 Tyraminephenylethylamine Tyrosinephenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 羟化酶 三 血浆氨基酸失衡学说 aminoacidimbalancehypothesis healthy 支链氨基酸 芳香族氨基酸 3 0 3 5 亮 异亮 缬氨酸 酪 苯丙 色氨酸 branchedaa aromaticaa 3 0 3 5 BCAA AAA 苯丙aa羟化酶 血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展 与假性神经递质学说相比 该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道 也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成 并强调真性神经递质减少的作用 四 色氨酸学说 白蛋白降低 其他物质对白蛋白竞争性结合游离色氨酸增多5 羟色胺 5 羟吲哚乙酸增多 抑制神经传导 三 锰离子学说 锰具有神经毒性 肝脏 胆道 经肠道排出体外锰 对脑组织直接损害影响神经递质功能 5 HT 去甲肾 GABA等星形细胞功能障碍与氨协同作用 肝性脑病的发生机制复杂 研究尚不明确基本倾向于上述三大致病机制各个致病学说相互关联 促进或加重肝性脑病 特别是高血氨的致病性非常重要 当前观点 肝性脑病的发病机制 病理改变 大脑功能的生化紊乱为可逆性 罕见大脑有明显的病理变化 急性HE脑部常无明显的解剖异常 但多伴有脑水肿 慢性HE脑部有时可有原浆性星形细胞肥大和增多 大脑皮质变薄 神经元及神经纤维消失 严重者可出现脑细胞片状坏死 肝性脑病的分类 A型 急性肝衰竭 2周内 亚急性肝衰竭 2 12周 B型 门体分流 门体分流性脑病 PSE C型 慢性肝病 重症慢性肝炎 肝硬化 临床表现 取决于 原有肝病的性质肝细胞损害的轻重缓急诱因 HE的临床分类 急性HE 见于急性肝功能衰竭 明显肝功能受损 诱因不明显 无门体分流 有脑水肿 颅内压 起病数日即昏迷甚至死亡 可无前驱症状 慢性HE 由于门体分流和慢性肝功衰所致 常见于门体分流手术后 TIPS 以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现 常有诱因 ClinicalFeatures 特殊类型慢性永久性HE或获得性慢性肝脑变性型HE诱因不明显 永久性智能减退肝硬化性脊髓病 或称痉挛性截瘫 中枢性脑干髓鞘脱失 共济失调 阳性锥体束征 截瘫 HE的临床分期 根据意识障碍程度 神经系统表现及脑电图改变分五期 以下各期的分界不很清楚 前后期临床表现可有重叠 0期 潜伏期 轻微HE 不同程度的肝功能受损 需神经心理测试 智力测试 I期 前驱期 轻度性格改变和精神异常 焦虑 欣快激动 淡漠 睡眠倒错 健忘等轻度精神异常 扑翼样震颤 EGG多数正常 II 昏迷前期 嗜睡 行为异常 定向力和理解力均减退 对时 地 人的概念混乱 不能完成简单的计算和智力构图 言语不清 书写障碍 此期有明显的神经体征 腱反射亢进 肌张力增高 踝阵挛及Babinski征阳性 扑翼样震颤存在 EGG有特征性改变 III期 昏睡期 昏睡 大部份时间呈昏睡状态 但可唤醒 常有神志不清或幻觉 肌张力增高 腱反射亢进 锥体束征阳性 扑翼样震颤存在 EGG异常 IV期 昏迷期 昏迷 不能唤醒 浅昏迷 腱反射 肌张力亢进 深昏迷 各种反射消失 肌张力降低 扑翼样震颤无法引出 EGG明显异常 肝性脑病临床分期 最简单有效的是根据临床表现分级 WestHaven指数临床运用广泛 有一定参考价值 实验室和其他检查 肝功能 血氨 慢性HE多 急性多正常血浆氨基酸 支链氨基酸 芳香氨基酸 3 门 体分流 1脑电图检查 节律变慢 4 7次 秒的 波或三相波 也有1 3次 秒的 波 预后 实验室和其他检查 诱发电位 有视觉诱发电位 VEP 听觉诱发电位 AEP 和躯体感觉诱发电位 SEP SEP价值较大 轻微HE 临界视觉闪烁频率 轻微HE 心理智能测验 对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用 常用数字连接试验和符号连接试验影像学检查 急性者可发现脑水肿 慢性者可有脑萎缩 数字连接试验Numberconnectiontest NCT NCTANCTB Digitsymboltest 神经生理测定 视觉诱发电位Visualevokedpotentials VEPs 脑干听觉诱发电位Brainstemauditory evokedpotentials BAEPs 躯体感觉诱发电位Somatosensory evokedpotentials SSEPs 较心理智能检测更客观不受年龄和教育的影响需要复杂仪器 MRS AprotonmagneticresonancespectrumillustratingthedifferentpeaksandinparticulartheGlx glutamate glutamine peakwhichisincreasedinthepatientswithoverthepaticencephalopathy NAA N acetylaspartate Cho choline Cr creatine PET 诊断和鉴别诊断 主要诊断依据严重肝病和 或广泛门体分流 HE的诱因精神错乱 昏睡或昏迷 扑翼样震颤明显的肝功能损害和 或 血氨增高典型的脑电图改变有重要参考价值心智测验 诱发电位 临界视觉闪烁频率异常头颅CT MRI排除脑卒中 肿瘤等 诊断和鉴别诊断 轻微HE主要诊断依据严重肝病和 或广泛门体侧支循环形成心理智能测验 诱发电位 头颅CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常鉴别诊断 与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别 一 及早识别及消除诱因 禁用麻醉 镇痛 催眠 镇静类药物 必要时可用东莨菪碱 异丙嗪纠正水 电解质和酸碱平衡失调避免快速和大量 排钾利尿和放腹水止血和清除肠道积血 避免输入库存血预防和控制感染防止便秘 低血糖 治疗 二 营养支持治疗 以往每天少于40克的蛋白质摄入的措施易导致负氮平衡 继发增加的内源性蛋白质的分解 开始数日禁食蛋白质 以碳水化合物为主 加用必需氨基酸 神清后逐步增加蛋白质至40 60g d 以植物蛋白最好 内源性蛋白质的分解与限制蛋白摄入相比更易引起失代偿肝硬化患者的氨基酸失衡 加重肝性脑病 对肝性脑病患者的营养处理的重点不应放在蛋白的限制上 应进一步寻找最耐受的蛋白质来源来预防营养不良 补充BCAA 三 减少肠内有毒物的生成和吸收清洁肠道 清除肠内积食 积血 生理盐水或弱酸性溶液灌肠 33 硫酸镁30 60ml导泻 酸性液灌肠现认为a 应使灌肠液到达右半结肠 才能降低血氨 b HE患者多伴有门脉高压性肠病 酸性灌肠液浓度不当或频繁使用 可能加重肠黏膜损害 乳果糖灌肠 首选 乳果糖口服 30 60g d 分3次口服抗生素 甲硝唑 新霉素益生菌制剂 四 促进有毒物质的代谢清除降氨药物 L 鸟氨酸 L 天门冬氨酸盐 雅博司 氨在肝内经鸟氨酸循环合成尿素 补充鸟氨酸循环的底物如鸟氨酸 天门冬氨酸 可降低血氨浓度 改善临床症状 20g d 鸟氨酸 酮戊二酸谷氨酸钾 谷氨酸钠及盐酸精氨酸 10 20g 五 调节神经递质 支链氨基酸 减少进入脑内的芳香氨基酸 减少假性神经递质形成 另有助于改善负氮平衡 GABA BZ复合体受体拮抗药 氟马西尼 六 基础疾病的治疗 人工肝 人工肝疗法能清除血氨和其他有害物质 部分代偿肝脏的代谢功能 暂时辅助或取代严重病变的肝脏 如MARS 分子吸附剂再循环系统 血浆置换 血液灌流 血浆吸附 血液透析 血液滤过等方法 根据病情单用或联合应用 改善肝功能阻断肝外门 体分流 肝移植 是治疗各种终末期肝病的一种有效手段 严重和顽固性的肝性脑病是肝移植的指征 七 患者教育 休息酒精及药物进食 食物钠 水摄入避免感染了解病因 病情控制传染 纳络酮 内源性阿片类物质的积聚与肝性脑病的发病有关 纳络酮能改善HE症状 对于门体分流性难治性肝性脑病 可采取介入方法减少有关的门静脉系统分流 八 其他治疗 九 重症监护 纠正水 电解质和酸碱平衡失调保护脑细胞功能保持呼吸道通畅防治脑水肿 预后 诱因明确且易消除者预后较好肝功能较好的门体性脑病预后较好肝功能差者预后较差暴发性肝功衰所致的HE预后最差 预防 对肝病患者进行患者教育避免医源性诱因提高医师水平 早期识别 临床病例 男 42岁 诊为乙肝后肝硬化多年 近期腹胀明显 腹水量增加在当地使用利尿剂后尿量增加 但近1天言语增多 易激动 随地便溺体检应答尚准确 巩膜黄染 扑击样震颤 呼吸14次 分 全腹无压痛 腹水征阳性 颈软