免疫学B细胞课件

B淋巴细胞 Blymphocyte 2020 4 17 2 第9章学习要点 一 掌握B细胞主要表面分子及其生物学作用 B细胞的生物学功能 二 熟悉BCR多样性产生的机制 B细胞中枢耐受的形成 B细胞的亚群 三 了解B细胞的分化和发育 2020 4 17 3 免疫应答的种类 免疫应答 固有免疫 适应性免疫 体液免疫 细胞免疫 2020 4 17 4 B细胞的发现 B细胞的功能 参与体液免疫 NOantibody 2020 4 17 5 2020 4 17 6 体内存在识别各种抗原的免疫细胞克隆 clone 抗原通过与特异性抗原识别受体作用导致细胞活化及克隆扩增 产生免疫应答 1957 澳大利亚学者Burnet提出克隆选择学说 克隆扩增 FrankMacfarlaneBurnet 1899 1985 2020 4 17 7 为何机体B细胞库中会有如此多样性的BCR存在 为何每个B细胞有单一的BCR PointtoPonder 2020 4 17 8 B细胞发育过程中重要的事件都是围绕着功能性BCR的表达和中枢耐受的形成 第一节B细胞的分化和发育 一 BCR的基因结构及重排 二 抗原识别受体多样性的产生机制 三 B细胞在中枢免疫器官中的分化和发育 四 B细胞中枢免疫耐受的形成 2020 4 17 9 一 BCR基因结构及重排 BCR胚系基因结构 BCR的基因重排及其机制 2020 4 17 10 V D J C H V J C L 2020 4 17 11 1 BCR的胚系基因结构 重链基因 14号染色体长臂 由V D J C基因片段构成 轻链基因 基因 2号染色体长臂 由V J C基因片段构成 基因 22号染色体短臂 由V J C基因片段构成 2020 4 17 12 1 BCR的胚系基因结构 2020 4 17 13 2 BCR的基因的重排及其机制 重组酶 IgV区基因的重排 重组激活酶基因 recombinationactivatinggeneRAG 编码重组激活酶RAG1和RAG2 特异性识别并切除V D J基因片段两侧的重组信号序列 recombinationsignalsequences RSS 2020 4 17 14 2020 4 17 15 重组酶还未连接时末端脱氧核苷转移酶可将数个核苷酸通过一种非模板编码的方式加到DNA的断端 其他DNA外切酶 DNA合成酶等 2 BCR的基因的重排及其机制 2020 4 17 16 二 抗原识别受体多样性产生的机制 2020 4 17 17 1 组合造成的多样性 包括众多V区基因片段的组合和轻重链的组合 二 抗原识别受体多样性产生的机制 2020 4 17 18 1 组合造成的多样性 包括众多V区基因片段的组合和轻重链的组合 二 抗原识别受体多样性产生的机制 2020 4 17 19 2 连接造成的多样性各基因片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸 从而产生新的序列 二 抗原识别受体多样性产生的机制 V D J N N N N C 5 3 TdT TdT IgHproteinchain U5 11 D 2020 4 17 21 Nregiondiversity basesaddedatjunctions N A T C orG DSEGMENT DSEGMENT V DJ JUNCTION D J JUNCTION NOTE diversitysegmentcanbereadinmanyreadingframes 2020 4 17 22 体细胞高频突变 somatichypermutation 指生发中心的成熟B细胞的轻链和重链V基因可发生的高频率的点突变 常见于CDR区 尤其是CDR3 可导致抗体的亲和力成熟 affinitymaturation 即突变后有些分子的亲和力优于原先的分子 尤其是再次免疫后亲和力逐渐提高 3 体细胞高频突变造成的多样性 为什么CDR3最富于变化 突变后 抗原 突变前 BCR1 BCR2 抗原 高频突变 为何机体B细胞库中会有如此多样性的BCR存在 2020 4 17 24 1 组合造成的多样性2 连接造成的多样性3 体细胞高频突变造成的多样性 为何机体B细胞库中会有如此多样性的BCR存在 二 抗原识别受体多样性产生的机制 为何每个B细胞有单一的BCR 2020 4 17 25 等位排斥和同种型排斥 为什么一个B细胞克隆只能产生单一特异性的BCR或抗体 一对等位基因编码两种产物 2020 4 17 26 等位排斥 allelicexclusion 指B细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基因 其中只有一条染色体上的基因能够得到表达 先重排成功的基因抑制了另一条染色体上等位基因的重排 保证了一个B细胞克隆只表达单一特异性的BCR 等位排斥 V1 V1 V1肽 NO 2020 4 17 27 2号 22号 为什么一个B细胞克隆只能表达一种类型的轻链 同种型排斥 2号 22号 2020 4 17 28 2号 22号 同种型排斥 同种型排斥 isotypeexclusion 指 轻链和 轻链之间的排斥 链基因的表达成功即抑制 链基因的表达 保证了一个Ig分子中只含有一种轻链 2020 4 17 29 三 B细胞在中枢免疫器官中的发育 2020 4 17 30 三 B细胞在中枢免疫器官中的发育 抗原非依赖阶段 在胚肝或骨髓 淋巴干细胞 祖B细胞 前B细胞 未成熟B细胞 成熟B细胞 抗原依赖阶段 外周淋巴器官 成熟B细胞 活化B细胞 抗原 记忆B细胞 浆细胞 骨髓 淋巴滤泡的冠状带 抗体 2020 4 17 31 四 B细胞中枢免疫耐受的形成 只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗原结合 导致细胞凋亡 形成克隆清除 这是B细胞发生自身耐受的主要机制 一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR特异性 从而得以进一步发育 若受体编辑不成功 则该细胞发生凋亡 未成熟B细胞与自身抗原结合引起mIgM表达下调 这类细胞虽然可以进入外周淋巴器官 但对抗原刺激不产生应答 称为无能 Bcellselftolerance clonaldeletion ImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAg Clonaldeletionbyapoptosis Receptorediting Arearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplaced V C J V V V C J V V V V Y Bcellselftolerance anergy Y Y Y AnergicBcell IgDnormalIgMlow ImmatureBcellrecognisessolubleselfAg IgM IgD IgD IgD Y Y Y Y Y Y MatureBcellexportedtotheperiphery Y Y Bcellselftolerance exportofselftolerantBcells ImmatureBcelldoesn trecogniseanyselfAg 2020 4 17 36 第二节B淋巴细胞表面的分子及其作用 一 B细胞抗原受体复合物组成 BCR和Ig Ig 1 BCR Bcellreceptor mIg B细胞受体 识别抗原 不成熟B细胞表达mIgM 成熟B细胞表达mIgM和mIgD 浆细胞不表达mIg 2 Ig Ig 转导信号 3 BCR可直接识别可溶性抗原 2020 4 17 37 二 B细胞共受体 CD19 CD21 CD81形成一个B细胞特异的多分子活化辅助受体 增强B细胞活化信号的转导 CD21即为CR2 是EB病毒受体 表达于成熟的 细胞 FDC 咽部及宫颈上皮细胞 2020 4 17 38 与EBV感染有关疾病主要有三种 传染性单核细胞增多症 三个典型症状为发热 咽炎和颈淋巴结肿大 非洲儿童淋巴瘤 即Burkitt淋巴瘤 鼻咽癌 2020 4 17 39 三 协同刺激分子 1 CD40表达于成熟B细胞表面 其配体CD40L表达于活化T细胞表面 二者结合向B细胞传导活化的第二信号 2020 4 17 40 2 CD80 B7 1 和CD86 B7 2 活化的B细胞高表达B7分子 可充当APC 3 其他粘附分子ICAM 1 LFA 1等 三 协同刺激分子 2020 4 17 41 与B细胞活化双信号刺激有关的CD分子 1 BCR CD792 CD19CD21CD813 CD404 CD80 B7 1 CD86 B7 2 B7 1 B7 2 2020 4 17 42 CD20表达于各前体B细胞和成熟B细胞 浆细胞不表达 调节B细胞增殖和分化 是B细胞标志 是治疗性单抗识别的靶分子 CD22特异性表达于B细胞 随着B细胞成熟表达量增加 但浆细胞不表达 胞内区含有ITIM模体 抑制B细胞活化 CD32即Fc R B 抑制B细胞的活化 四 其他表面分子 2020 4 17 43 非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkin slymphoma NHL 2020 4 17 44 第三节B细胞的亚群 CD5 固有免疫 适应性免疫 2020 4 17 45 B1细胞产生于个体发育的早期 分布于肠道固有层和胸 腹膜腔中 其抗原受体与所产生的抗体可以相对低的亲和力与多种不同的抗原表位结合 称为多反应性 polyreactivity B1细胞在对蛋白质的反应中无重要性 但可对碳水化合物刺激产生较强的应答 主要产生低亲和力的IgM类抗体 B1细胞 肠道粘膜固有层的B主要是B1 可能在肠道抗病原体的粘膜免疫中起重要作用 但肠道固有层中的肠相关淋巴组织 GALT 内有派氏集合淋巴结 其中的B主要是B2细胞 其主要作用是产生分泌型IgA Y Y 抗原 MCELL APC T B B 浆细胞 抗体 IgA 淋巴结 2020 4 17 47 B1细胞和B2细胞的生物学特征比较 性质B1细胞B2细胞产生时间胎儿期出生后更新方式自我更新骨髓产生自发性Ig产生高低特异性多反应性单特异性 分泌Ig的同种型IgM IgGIgG IgM体细胞高频突变低 无高针对的抗原碳水化合物蛋白类免疫记忆少 无有 2020 4 17 48 第四节B淋巴细胞的功能 B2细胞的主要生物学功能有 产生抗体抗原提呈免疫调节 2020 4 17 49 抗体参与免疫应答的四种方式 通过中和作用阻止病原体和靶细胞的结合 中和细菌毒素的毒性作用 调理作用 ADCC作用 参与补体的溶菌溶细胞作用 形成抗原 抗体 补体复合物 通过经典途径激活补体 导致细菌或细胞的溶解 一 产生抗体介导体液免疫应答 2020 4 17 50 ViralandBacterialInfectionofCellscanbeBlockedbyNeutralizingAntibodies 2020 4 17 51 NeutralizationbyIgGAntibodiesProtectsCellsfromToxinAction 2020 4 17 52 调理作用 2020 4 17 53 ADCC作用 2020 4 17 54 B细胞可有效地提呈可溶性抗原 并且 只有活化的B细胞才能提呈抗原 因为只有活化的B细胞才能表达B7分子 二 提呈可溶性抗原 2020 4 17 55 2020 4 17 56 B细胞通过与其它细胞的接触及分泌细胞因子 参与免疫调节 炎症反应及造血过程 激活的B细胞才能分泌细胞因子 细胞因子既可调节B细胞自身的发育分化 又可激活或灭活巨噬细胞和滤泡树突状细胞以及自然杀伤细胞 还可诱导炎症细胞更新及协同刺激T细胞增殖 三 免疫调节 2020 4 17 57 小结 BCR多样性产生机制 组合 连接和体细胞高频突变 中枢耐受机制 克隆删除 受体编辑和无能 B细胞膜表面重要的膜分子 如BCR Ig Ig 复合物 CD19 CD21 CD81 CD40 CD80和CD86 B7 等 根据CD5分子的表