糖皮质激素临床合理应用

1 糖皮质激素的临床合理使用 2 糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪 是临床应用最广的药物之一 几乎每一位临床医生都非常熟悉 不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的经验 并形成了各自的激素用药习惯 然而 临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥 3 而且在激素的用法上 的确还存在一些似是而非的问题 因此 激素的临床运用 虽然不是一个新颖的问题 却是一个值得讨论的话题 4 激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 5 由于激素具有很强的抗炎作用 对各种炎症性的肿胀和疼痛 它均有很强的消肿止痛作用 对于各种发热它多有快速的退热作用 一些医生为追求 快速起效 而滥用激素 6 激素又是一个富有争议性的药物 其显著疗效和严重副作用 以及激素依赖性 使临床医生和病人对激素 又爱又恨 有人称之为风湿病的 鸦片 7 激素等量换算 泼尼松5mg 可的松25mg 曲安西龙4mg 氢化可的松20mg 倍他米松0 8mg 泼尼松龙5mg 地塞米松0 75mg 甲泼尼龙4mg 氯地米松0 5mg 8 一位60kg体重需要用泼尼松每日0 5mg kg的病人 有3种用法 10mg 每日3次 30mg 每日1次 60mg 隔日1次 你能说谁对谁错呢 激素应用中一些似是而非的问题 9 泼尼松10mgqd 8Am 与地塞米松1 5mgqd 8Am 一样吗 一位需要静脉注射激素的病人 是用地塞米松7 5mg 还是用甲基泼尼松龙40mg 激素应用中一些似是而非的问题 10 每月肌注1次康宁克通 代替每日口服激素 非常方便 病人感觉也很好 这种疗法对吗 激素应用中一些似是而非的问题 11 在激素临床应用中 就是有许许多多的 象这样似是而非的问题 虽然都可以获得控制症状的 满意 疗效 但是在长期的激素使用者中 却带来了不少远期不良反应的问题 因此 虽然每个医生都非常熟悉激素 但在日常的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素 12 长期使用糖皮质激素导致的主要不良反应包括 13 表现为向心性肥胖 满月脸 皮肤紫纹 痤疮 多毛 乏力 低血钾 水肿 高血压 糖尿病等 这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻 这些大家都非常熟悉 医源性肾上腺皮质功能亢进 14 医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性激素 抑制了垂体ACTH的分泌 使内源性激素分泌减少 连续使用泼尼松 20 30mg d 2周以上 可以导致下丘脑 垂体 肾上腺轴反应迟钝 如果突然停药 则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应 15 表现为恶心呕吐 低血糖 低血钠 低血氯 高血钾 心律不齐 低血压等 这种反应的强度与激素的剂量 疗程和种类有关 16 从下丘脑 垂体 肾上腺轴反应的角度认为 减药和撤药的速度根据激素的疗程而定 短疗程者可快速减药 长疗程者需缓慢减药 例如 激素疗程在7天之内者 可以迅速撤药 而超过7天之内者 则需要先减药后撤药 17 泼尼松30mg d 2周者 可以每3 5日减少泼尼松5mg d的剂量 泼尼松50mg d 8周者 则需要每10 14日减少泼尼松5mg d的剂量 地塞米松治疗者减药停药往往比较困难 而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利 18 诱发和加重感染 长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低 易诱发感染和使潜在的病灶扩散 常见有金葡菌 霉菌和病毒感染 以及结核病灶的扩散 一般来说 小剂量激素 泼尼松10 mg d 主要起抗炎作用 不损伤机体抗感染的免疫功能 19 当泼尼松 15mg d时 可能出现结核菌素皮试假阴性 提示其可损伤机体抗感染的免疫功能 激素剂量愈大 疗程愈长 诱发和加重感染的危险性愈高 20 诱发和加重溃疡 消化性溃疡是激素常见的不良反应之一 与剂量有关 由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌 抑制胃粘液分泌 因而减弱了胃粘摸的抵抗力 21 同时 肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2 使花生四烯酸减少 从而前列腺素合成降低 但是 在风湿病抗炎镇痛时 每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药 22 骨质疏松与自发性骨折 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关 特别是儿童和绝经期妇女 即使用小剂量也易引起骨质疏松 23 因此 只要长期使用糖皮质激素 不论剂量大小 均应常规补充钙盐及维生素D制剂 必要时加用二磷酸盐制剂 24 无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者 有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死 最多见于股骨头部 其次是髋 肩 膝 腕骨等处 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞 或不可逆性骨质疏松 或微骨折造成 25 骨坏死早期症状不明显 常常被忽略 核磁共振 MRI 对股骨头坏死的早期诊断比较敏感 但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高 因此在医疗常规上 并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查 26 但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉 则有必要作核磁共振检查 以便尽早发现和早期治疗 有学者认为 地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死 27 对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱 但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱 仍可视原发病病情的需要而使用 不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗 激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复 28 妊娠妇女使用糖皮质激素 对胎儿的影响问题仍有争论 一般认为 泼尼松不易通过胎盘屏障 如果剂量 30mg d 对胎儿影响不大 而地塞米松可通过胎盘 小剂量也会对胎儿的发育有影响 29 对儿童生长发育的影响 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的 多数患自身免疫性疾病的儿童 在使用标准大剂量激素 如每日泼尼松1mg kg体重 治疗后 立即停止长高 30 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗 需要注意避免过分使用激素 而代之以免疫抑制剂 激素助减剂等 以缩短激素疗程 31 儿童生长发育的问题 不少临床医生采用一种 朴素的临床思维 治疗儿童风湿 免疫性疾病 认为儿童卵巢非常娇嫩 经不起环磷酰胺 摧残 因此对重症的儿童红斑狼疮 不忍心给予环磷酰胺治疗 而是长期靠激素维持 反而导致生长发育障碍 32 科学的临床思维是 环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞 骨髓和生殖细胞 而对静止期的细胞并不敏感 儿童卵巢尚未发育排卵 仍处在静止期 因此对环磷酰胺的耐受性更佳 33 临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺 导致终身无月经的女性红斑狼疮患者 相反 我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗 导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮 这种现象值得我们深思 34 最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示 延长激素治疗是危险因素 而免疫抑制药治疗是保护性因素 因此我们呼吁 为了生长发育和控制病情 治疗儿童风湿病时 免疫抑制剂的应用指征放宽一点 而激素的剂量和疗程限紧一点 35 行为与精神异常 过去的文献认为 有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常 其表现为多方面的 如神经质 情绪异常乃至抑郁 躁狂或精神分裂 36 巧妙应用激素 减少副作用 当一个病人确实需要使用激素时 我们必须非常清楚 激素的疗程计划有多长 37 如果该疾病只需要很短疗程的激素 如1 3天 最多不超过5天 如偶然发生的过敏性病变 则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法 如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松 不需太多地顾及激素的远期副作用 38 但多数情况下 临床使用激素需要一个漫长的疗程 例如系统性红斑狼疮 肾病综合征 特发性血小板减少性紫癜等 对于这些长疗程的激素使用者 需要注意保护病人的下丘脑 垂体 肾上腺轴 39 否则 不但造成日后激素减药和停药困难 而且出现医源性肾上腺皮质功能不全 病人的应激能力下降 在遇到感染 创伤 手术等应激状态时 会出现危险 40 激素如何选用 41 短效激素 可的松 氢化可的松中效激素 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙长效激素 地塞米松 倍他米松改变剂型的超长效激素 康宁克通A 得保松等复方制剂 泰必治 激素类药物按其作用时间的长短分为 42 抗炎效力强 作用时间长 但对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较严重 不适宜于长疗程的用药 只可作为临时性用药 例如抗过敏 我们常给静脉注射地塞米松 长效激素 地塞米松 43 而治疗慢性的自身免疫性疾病 如狼疮性肾炎等 应用地塞米松 不论是注射还是口服均不合理 如果病情重 或不能口服 则应该静脉注射甲泼尼龙 而不是地塞米松 44 短效激素 可的松 氢化可的松等 虽然对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较轻 但其抗炎效力弱 作用时间短 也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病 临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗 45 中效激素 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 其中最常用的是泼尼松 泼尼松是前体药 进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性 自身免疫性疾病治疗主要选中效激素 46 因此 对于肝功能正常者 可选用泼尼松 而肝功能严重受损害者 则需选用泼尼松龙或甲泼尼龙 对于自身免疫性疾病 如果需要静脉注射激素 则应选用甲泼尼龙 47 由于甲泼尼龙 40mg 支 在国内上市的时间比地塞米松短 许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松 为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用 以及降低日后激素减药的难度 我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来 48 危重的自身免疫性疾病 如狼疮危象 常常需要甲泼尼龙冲击治疗 每日剂量500mg 1000mg 静脉滴注 每个疗程3日 然后改为标准的大剂量激素疗法 49 如何科学地运用中效激素 才能既达到较好的抗炎疗效 又减少副作用 口服中效激素 50 首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征 半夜1 2点钟是激素水平的低谷 早上8点钟是激素水平的高峰 如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷 就不会产生次晨8点钟的峰值 51 每日三次口服中效激素 也会严重扰乱自身激素分泌的规律 长期用药会损害下丘脑 垂体 肾上腺轴 52 夜间睡前口服一剂中效激素更是错误 风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药 有人戏称 早上2片美卓乐 晚上1片西乐葆 这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性 53 Tid 如果计划短期使用激素 一般不超过2周 可以每日三次口服泼尼松 Qd 如果计划较长时间使用激素 如抗风湿治疗 则尽量不要每日三次口服泼尼松 而应该每日一次 在上午8时左右 即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松 54 Qod 将两日剂量的泼尼松合在一起 隔日上午8时一次顿服 对下丘脑 垂体 肾上腺轴的损害更轻 但疗效也相对较差 Tid Qd Qod 在疾病的急性期 可以每日3次 然后尽可能改为每日1次 隔日一次口服泼尼松 不主张在治疗初期应用 而是在疾病控制后 作为维持治疗阶段采用 55 常用糖皮质激素药动学特性比较 第一天早晨8点给予MP 其对体内血浆17羟类固醇的分泌在用药当天只产生轻微抑制 第二天停药就恢复体内正常 56 长效激素 地塞米松 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24Hourperiod 24Hourperiod 长期使用会导致肾上腺的萎缩 肾上腺功能的丧失 会增加在症状改善后撤药的危险和疾病的反跳 地塞米松早晨8点单剂给药 其对体内血浆17 羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制 同时这种抑制作用持续48小时以上 57 风湿病病人反复肌肉注射泰必治 康宁克通A 得宝松或利美达松 肌肉注射泰必治 康宁克通A 得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮 临床上常见不合理使用激素表现 58 康宁克通A 曲安奈德等是由去炎松 倍他米松或地塞米松 经特殊的技术处理 使之不容易迅速溶解吸收 而是在体内缓慢释放 使药效维持1个月左右 59 由于每月肌肉注射1次 在药效维持1个月的同时 体内激素的生理曲线也被压平1个月 如果连续肌肉注射几次 生理曲线就成了直线 其危害可想而知 60 泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂 前面谈过 抗风湿治疗的激素应选用中效激素 而非地塞米松 保泰松是一种非甾体抗炎药 虽有很强的抗炎镇痛作用 但由于其严重的毒副反应 早已被我国列入淘汰药品 61 国产的保泰松早被勒令淘汰 有何理由继续使用进口的保泰松 因此 反复注射泰必治无疑是不明智的选择 62 激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 63 激素在关节炎的治疗有2种用药途径 局部性用药 关节腔注射 全身性用药 口服 64 对于寡关节受累的顽固性滑膜炎 关节腔内注射1 2次得宝松有利于减轻滑膜炎症 但不主张反复使用 美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求 关节腔注射激素的间隔期3个月以上 每年不超过3次 关节腔注射激素的要点 65 关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎 但对关节软骨是一个负面的影响 主张用得宝松 而不主张用康宁克通A 曲安奈德 66 口服激素在关节病的应用 激素治疗类风湿关节炎的历史肯定 否定 再肯定激素治疗类风湿关节炎的争议拒绝 滥用 合理使用激素激素在关节病的合理应用过渡性用药 必要性用药 67 强调小剂量泼尼松 10mg d 或甲泼尼龙 8mg d 进展型类风湿关节炎必须与甲氨蝶呤等慢作用药联合使用 激素多主张作为过度性用药 不要过分依靠激素 最新观点 激素治疗类风湿关节炎属病情改善药物 寡关节受累者可局