第十七章药物在体内转运和代谢转化

第十七章药物在体内的转运和代谢转化 第二节影响药物代谢转化的因素 第三节药物代谢转化的意义 第一节药物代谢转化的类型和酶系 本章学习内容 1 掌握药物转化的概念 转化的类型及酶系 2 熟悉药物转化的生理意义 3 了解药物转化的影响因素 第一节药物代谢转化的类型和酶系 概念 药物在体内的吸收 分布 代谢及排泄过程的动态变化 称为药物体内过程 一 药物体内过程 崩解 分散 溶解 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 液剂 栓剂 代谢 肝 血液 肾 粪中排泄 作用部位 组织 尿中排泄 肌肉 皮下注射 透皮 口含片 吸入 静注 1 药物代谢转化的概念 掌握 体内正常不应有的外来有机化合物包括药物和毒物在体内进行的代谢转化 称为药物代谢转化 又称药物的生物转化 二 药物代谢转化概述 2 药物代谢转化的部位 肝脏 主要 肺 肾 肠粘膜等细胞定位 肝细胞微粒体 主要 胞液 线粒体 3 药物代谢酶 指催化药物在体内代谢转化的酶系 细胞内的分布 微粒体 主要 胞液 线粒体定位不同酶系不同 4 药物代谢的研究方法 临床观察 动物整体实验 离体实验等通过血 尿 粪便 胆汁 组织 细胞 匀浆液等 分离并鉴定代谢转化产物 一种药物在体内可进行多种代谢转化 形成多种代谢产物 其分离鉴定是十分复杂的 机体将极性或水溶性较低 不易排出体外的非营养物质在体内进行化学 代谢 转变 增加其极性或水溶性 使其易排出体外的过程 生物转化的对象 生物转化 biotransformation 使非营养物质生物活性或毒性降低或消失溶解度增高 易于随胆汁或尿排出体外 肝是主要器官 但在肺 肾 胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 肝的生物转化作用 解毒作用 生物转化的主要场所 生物转化的意义 掌握 生理解毒 对硫磷 俗称1605 一种硫代有机磷农药 例 1 生物转化 对氧磷 水溶性增加100倍 毒性加强 脱硫代氧 例 2 黄曲霉素B1 2 3 环氧黄曲霉素B1 致癌物 代谢转化 黄曲霉素B1醇 结合解毒产物 UDPGA PAPS 活化 解毒 鸟嘌呤结合 DNA突变 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合 引起DNA突变 成为原发性肝癌发生的重要危险因素 药物 人体 小分子药物 生理pH 完全呈电离状态 极性化合物 肾 排出 少数 药物 非极性化合物 脂溶性药物 不电离or部分电离 血浆蛋白 大多数 生物转化 三 药物代谢转化的类型和酶系 氧化 还原 水解反应 结合反应 药物代谢转化的类型和酶系 非结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外 物质即使经过第一相反应后 极性改变仍不大 必须与某些极性更强的物质结合 即第二相反应 才最终排出 1 氧化反应类型 酶系和作用机制 最多见 CytP450 NADPH H NADPH 细胞色素P450还原酶 1 微粒体药物氧化酶系 又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶 存在部位 一 药物代谢第一相反应 微粒体 滑面内质网 组成 一种含铁卟啉辅基的蛋白质 能直接激活氧分子 其中一个氧原子加入底物分子中 另一氧原子被还原为水 故又称为混合功能氧化酶 催化的基本反应 DH O O NADPH H DOH NADP H2O 特点 羟化 脱烃基 脱氨基 S 氧化 N 氧化和羟化 脱硫代氧 产物 反应的类型 羟化物 R OH 醛 R CHO 酮 R2 CO 等 意义 加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性 有利于排泄 而且还参与体内许多重要物质的羟化过程 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1 25 OH 2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 羟化 脱烃基 邻羟基乙酰苯胺 扑热息痛 S 氧化 存在部位 线粒体内 催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 2 线粒体单胺氧化酶系 许多天然存在的具生理活性的胺类物质和拟肾上腺素能药物 如5 羟色胺 儿茶酚胺 酪胺等都可以被此酶作用 3 醇及醛氧化酶 存在部位 胞质和线粒体中 催化的反应醇脱氢酶催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶催化醛类生成酸 肝微粒体乙醇氧化系统 microsomalethanoloxidizingsystem MEOS MEOS是乙醇 P450加单氧酶 仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP 还可增加对氧和NADPH的消耗 而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基 后者可进一步促进脂质过氧化 引发肝损伤 2 偶氮或硝基化合物还原酶 存在于线粒体还原产物 相应胺类 2 还原反应 1 醛酮还原酶 主存在于胞液还原产物 醇如 三氯乙醛 催眠药物 还原为三氯乙醇CCl3CHOCCl3CH2OH 2H 供氢体 NADH NADPH 硝基化合物多见于食品防腐剂 工业试剂等 偶氮化合物常见于食品色素 化妆品 纺织与印刷工业等 有些可能是前致癌物 水解酶类 酯酶为主 微粒体 主要 如酯 酰胺 酰肼等药物水解生成羧酸 3 水解反应 目的 使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出 概念 指药物或其初步 第一相反应 代谢物与内源结合剂的结合反应 第二相反应 水溶性或极性强 二 药物代谢第二相反应 结合反应 结合对象 凡含有羟基 羧基或氨基的药物 毒物或激素均可发生结合反应 结合剂 葡萄糖醛酸基 最多见 硫酸基 乙酰基 甲基 氨基酸 如甘氨酸 谷氨酸 鸟氨酸 赖氨酸 丝氨酸 牛磺酸等 谷胱甘肽 硫氰化物等物质或基团 1 葡萄糖醛酸结合反应 最多见 葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 催化酶 存在于肝细胞微粒体葡萄糖醛酸基转移酶 UDP glucuronyltransferases UGT UDP UDP 催化酶葡萄糖醛酸基转移酶 UDP glucuronyltransferases UGT 举例 苯酚 UDP 苯 葡糖醛酸苷 2 硫酸结合反应 硫酸供体3 磷酸腺苷5 磷酸硫酸 PAPS 催化酶 硫酸转移酶 sulfatetransferase 举例 雌酮 PAPS PAP 雌酮硫酸酯 3 乙酰化反应 异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A 乙酰基转移酶 水溶性降低 在酸性环境中易结晶 因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠 小苏打 酸化尿液 防止磺胺结晶 4 甲基化反应 甲基的供体 S 腺苷甲硫氨酸 SAM 结合对象 含羧基化合物 5 氨基酸结合反应 如 1 甘氨酸结合反应 甘氨酸N 酰化酶 结合对象 芳烃 苯 萘 蒽 卤代物催化酶 谷胱甘肽S 转移酶 2 谷胱甘肽结合反应 环氧萘谷胱甘肽S 二氢萘醇谷胱甘肽 CN S2O32 CNS SO32 6 硫氰化物的生成 含硫氨基酸代谢过程中生成 毒性减小100倍 但解毒效力并不高 硫氰酸酶 多数药物经转化 成为毒性或药理活性较小 水溶性较大而易于排泄的物质 有些药物经初步代谢转化 其毒性或药理性活性不变或比原来更大 少数药物经代谢转化 溶解度反而变小 生物转化的反应类型 生物转化的反应类型 生物转化的反应类型 掌握 药物代谢转化的特点 掌握 转化反应的连续性2 反应类型和产物的多样性3 灭活与活化 解毒与致毒的双重性 第一相反应 第二相反应 氧化 还原 水解 结合反应 第二节影响药物代谢转化的因素 两种或多种药物同时应用 可出现机体与药物的相互作用 一 药物的相互作用 加速另外药物的代谢转化 抑制另外药物的代谢转化 一 药物加速另外药物的代谢转化 药物代谢的诱导剂 药物代谢促进剂或诱导剂 是指一些具有促进药物代谢的化合物 化学性质 多数是脂溶性化合物 并且是专一性的 功能 促使药物代谢加强 作用机制 诱导作用不是激活药物代谢酶的活性 而是刺激诱导酶的生成 UDP葡糖醛酸转移酶的增加 如 苯巴比妥类 使肝细胞平滑型内质网增生 药物代谢酶所在 蛋白质生物合成增加 电子传递体增加 包括P450 NADPH 细胞色素P450还原酶 胆红素是非极性的亲脂 疏水化合物 容易透过细胞膜进入血液中 游离的胆红素可与脑基底核的脂类结合 干扰脑正常功能 造成胆红素脑病或称核黄疸 新生儿生理性黄疸 苯巴比妥防治胆红素血症 原理 苯巴比妥 诱导 葡糖醛酸转移酶 肝 生成 促进 胆红素 葡糖醛酸 胆红素 葡糖醛酸 易于胆红素的排泄 2 一种药物也可以刺激本身的代谢 常服用一种药 药效愈来愈差 产生耐受性 一种药物对某些药物的代谢有促进作用 而对其他药物的代谢则有抑制作用 临床用药配伍禁忌 保泰松 氨基比林 洋地黄甙 的代谢有促进作用 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 的代谢有抑制作用 一种药物服用后 随时间而呈现抑制和促进两相作用 对药物代谢有抑制作用 6h SKF 525A 24h 对药物代谢有促进作用 SKF 525A 二苯基丙基乙酸 二乙基氨基乙酯肝微粒体药物转化酶的抑制剂 作用 抑制某些药物代谢种类 竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂抑制药物代谢酶活性 可以延长药物作用时间 也可促使药物的活性或毒性增加 二 药物代谢的抑制剂 药物 非药用化合物 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 1 药物抑制另外药物的代谢转化 活性抑制 使6 巯基嘌呤 硫嘌呤代谢减慢 毒性增加 2 非药用化合物抑制药物的代谢 O 转甲基酶 间甲肾上腺素 灭活 肾上腺素 OCH3 抑制 没食子可延长儿茶酚胺类活性物的作用 SKF 525A 是一种非竞争性抑制物 这种化合物本身并无药理作用 专一性也较低 药物代谢抑制剂的重要药理意义在于 可抑制微粒体药物代谢酶系 药物氧化酶 羟化 脱烃 脱氨 脱硫 硝基还原酶 偶氮还原酶 葡萄糖醛酸转移酶及其它药物代谢酶等 它可加强药物的药理作用 即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用 二 其他因素对药物代谢的影响 种族对药物代谢作用的影响很明显 年龄对药物代谢作用的影响很明显 某些药物转化反应有明显的性别差异 营养状况对药物代谢作用亦产生影响 疾病尤其严重肝病也可明显影响药物代谢作用 给药途径不同亦可影响药物代谢 意义 指导用药 第三节药物代谢转化的意义 药物 外来物 主要 肾 胆汁 少量 排出 肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜 脂溶性物质易通过膜而被再吸收 排泄较慢 脂溶性药物 转化 水溶性物质 不易通过 肾小管和胆管上皮细胞 易于 排泄 清除外来异物 2 改变药物活性或毒性 非结合代谢产物 多数 活性或毒性 活性或毒性不改变或 结合代谢 解毒并排出体外 CCl3CH OH 2 解毒 还原 活化 CCl3CH2OH CCl3CH2OGA 结合 三氯乙醛 3 灭活体内活性物质 激素 生成 发挥作用 不断 灭活 动态平衡 不断 四环素类 氢氧化铝 氧化镁或硫酸亚铁 抗菌素 制酸药 治疗贫血 可形成难溶解 难吸收的结合物 降低四环素类抗生素的疗效 四环素与新形成的骨螯合抑制新生儿骨骼生长和造成四环素牙 4 阐明药物不良反应的原因 肝脏代谢能力下降 通过肝脏酶系代谢失活的药物代谢速率减慢 造成药物蓄积 引起不良反应 哌替啶 杜冷丁 寻找新药 低效转化为高效有些药理活性低药物 在体内经第一相反应 转变为高活性物 为设计新药指明方向 如 百浪多息 磺胺 短效转化为长效改变在体内易代谢灭活的基团 使不易在体内代谢灭活 延长作用时间 如 普鲁卡因 普鲁卡因胺 合成生理活性前体在体内易代谢破坏的生理活性物 可人工合成前体 代谢转化前