依托咪酯临床应用指导意见.doc

依托咪酯临床应用指导意见曾因明 邓小明 刘 进 黄宇光 姚尚龙于布为 王志萍 王国林 王俊科 古妙宁 吴新民 张宏 李文志 李立环 郭曲练 熊利泽 【编者按】依托咪酯临床应用已有30年的历史，国内临床应用约有一千万例次，积累了丰富的实践经验，但临床医师对依托咪酯的认识程度和应用方法各地仍然有较大差异。为此，恩华药业建议由中华医学会国际麻醉学与复苏杂志编辑部组织国内专家撰写一个比较完整科学的依托咪酯临床应用指导意见（以下简称意见），以能对该药的临床应用起到指导和规范作用。制定一个科学合理指导意见的过程是一个学习的过程、一个集思广益的过程，有助于一些模糊或有争议的问题得到清晰的认识，同时也可规范临床用药。历经了半年时间，经过3次集体审修，其中一次到会专家达50余人，在恩华药业的大力支持和专家们的辛勤努力下，意见终于与读者见面。今天的意见只是一个起点，全国麻醉科医师的实践将检验并充实这个意见，进一步深入研究将对有争议的问题做出科学的结论，这是广泛、科学推广于临床应用的基础。特别期望得到读者的支持与参与，提供宝贵意见以能今后不断对意见进行修订与充实。理想的全身麻醉要求具备以下四个基本条件，即镇静（无不愉快记忆）、无痛、肌松和合理控制应激反应。由于迄今尚无一个药物同时满足上述四项基本要求，因此，临床上常用多种药物进行组合，相互取长补短，达到既能满足上述基本要求，又能最大限度地减轻对病人生理机能的干扰，这种麻醉方法称为复合麻醉，又称平衡麻醉。因此，镇静是全身麻醉的基本要素，镇静包括安定、催眠直至病人意识消失，全身麻醉时镇静的最低标准应是无术中知晓和术后无不愉快记忆。此外镇静在合理控制应激反应中也是具有重要意义的环节。指导意见：应当重视手术麻醉期间乃至整个围术期的镇静。第一部分 依托咪酯的药理学基础一、依托咪酯的制剂特性依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，是咪唑的羟化盐，其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不稳定。目前在临床应用中主要有两种剂型：水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯与临床麻醉常用药物如肌松药、血管活性药或利多卡因等混合时不发生沉淀。依托咪酯注射液宜在225温度下保存，不宜冰冻。二、依托咪酯的药代动力学特点1. 分布与结合依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型（图1）。依托咪酯的初始分布半衰期为2.7 min，再分布半衰期为29min，消除半衰期为2.95.3h。单次静脉注射的依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常3060s内起效。依托咪酯的稳态分布容积（Vdss）为2.24.5L.kg-1。76.5%的依托咪酯与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。图1 0.3mg/kg单次注射依托咪酯时血浆清除的时程变化2. 代谢与排泄依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为羧酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏（85%）和胆汁（13%）排出。其肝脏清除率很高，达1825ml/(kg.min)，肝脏摄取率为0.50.9。依托咪酯代谢迅速，代谢产物没有药理活性，再次分布半衰期较短。随着静脉持续输注时间的延长，时量相关半衰期（context sensitive half-time，CSHT)无显著延长，因此停药后可以比较准确的预测苏醒时间，通常患者停药后可在1015min苏醒。图2比较了五种常用静脉麻醉药的CSHT，说明依托咪酯可在静脉麻醉中进行长时间稳态输注。靶控输注时间(min)0501001502002503003504004500120240360480600720硫喷妥钠氯胺酮依托咪脂丙泊酚CSHT(min)咪达唑仑图2 常用静脉麻醉药的CSHT三、依托咪酯的药效学特点1. 心血管系统依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。依托咪酯的血液动力学稳定性与其不影响压力感受器功能、不影响外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。2. 中枢神经系统依托咪酯具有中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的2、3亚基的关系大于1亚基，GABAA受体拮抗剂可拮抗其作用。依托咪酯麻醉维持所需血浆药物浓度约为300500ng.ml-1，镇静时为150300ng.ml-1，血浆药物浓度降至约150250ng.ml-1时即可苏醒。单次静脉注射0.20.3mg.kg-1依托咪酯在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%，但脑氧代谢率（CMRO2）降低45%，因此，脑氧供需比明显增加。此外，依托咪酯可使颅内压随剂量的增加而显著下降，因而依托咪酯对保持脑灌注压有益。由于依托咪酯能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。3. 呼吸系统依托咪酯对呼吸系统影响较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，欲保持自主呼吸时应用依托咪酯具有较明显的优越性，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象。4其他依托咪酯的治疗指数（LD50/ED50）为26.4，安全剂量范围宽。指导意见：依托咪酯的药理学特点是临床应用的重要依据与基础：依托咪酯具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酯起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酯对循环抑制轻微是其突出的优点，依托咪酯对呼吸影响较小，在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，不影响脑灌注压，依托咪酯乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应，均为临床应用提供了良好的背景。第二部分 依托咪酯的临床应用一、适用范围依托咪酯可用于麻醉诱导、麻醉维持、日间手术麻醉和短期镇静。对伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、颅内高压、内眼手术以及老年患者等具有一定的优越性。二、麻醉诱导依托咪酯静脉给药起效快（60s），儿童直肠给药6.5mg.kg-1后4min即可进入睡眠。药效持续时间与剂量相关，0.1mg.kg-1下睡眠约持续100s。依托咪酯麻醉诱导平稳，普通患者应用依托咪酯麻醉诱导时血压无明显下降，老年患者应用血压仅轻微降低，平均下降约7.6%。指导意见：依托咪酯可用于麻醉诱导，推荐剂量为0.20.6mg.kg-1。在临床剂量范围内的苏醒时间为714min。在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉诱导中应用更有优势。临床应用时要注重与镇痛药物联合使用以确保血液动力学的稳定。三、麻醉维持持续输注依托咪酯后，其时量相关半衰期较短，提示多次给药或持续输注仍可迅速苏醒。但需谨防长时间用药引发的肾上腺皮质功能不全，特别是对于重症感染、肾上腺皮质功能不全以及长期使用糖皮质激素的患者，依托咪酯须慎用或禁用依托咪酯。依托咪酯用于麻醉维持的方法有三种：最常见的是在单次静脉注射0.20.6mg/kg依托咪酯诱导后，按照520g. kg-1.min-1的速度静脉维持；也可以按照两步模式，即依托咪酯先在10min内以100g. kg-1.min-1的速度输注，随后以520g. kg-1.min-1的速度静脉维持；或者按照三步模式，即依托咪酯先在3min内以100g. kg-1.min-1的速度输注，随后27min内以20g. kg-1.min-1的速度输注，最后以520g. kg-1.min-1的速度维持。一般在患者苏醒前10min应停止输注。指导意见：依托咪酯可用于麻醉维持，以520g. kg-1.min-1连续静脉输注为宜。依托咪酯麻醉维持时还应根据具体情况同时给予镇痛、肌松等药物。依托咪酯的一般使用方法如上述，但具体实施应根据患者的病情、手术要求和用药者的临床经验来决定。邓小明主任修改后的内容四、短期镇静1. 在椎管内麻醉以及臂丛、颈丛等神经阻滞时可辅以依托咪酯镇静，这既可维持自主呼吸，又可缓解患者紧张情绪，有利于术后恢复。2. 手术室外有创或无创性短小诊疗性操作如内窥镜检查、人工流产、介入治疗、手法骨折复位、活检、电休克(ECT)等也可短期应用依托咪酯镇静。3. 依托咪酯在电惊厥治疗中应用可延长有效治疗惊厥时间，并可降低诱发发作的刺激电荷用量。4. 依托咪酯短期镇静可用于血液动力学不稳定需同步电复律患者的镇静。短期镇静时一般采用单次给药，依托咪酯剂量为0.20.4mg. kg-1。若需短期持续给药，建议负荷量为10min内1520g. kg-1.min-1，然后以2.57.5g. kg-1.min-1的速度维持，在预计苏醒前10min停止给药。指导意见：依托咪酯可用于患者短期镇静，短期镇静时一般采用单次给药；若需持续给药，建议以2.57.5g. kg-1.min-1连续静脉输注。鉴于依托咪酯的药理特性，在实施手术室外麻醉时，可应用适量的镇痛药物。第三部分 依托咪酯的不良反应及防治一、局部刺激性 依托咪酯乳剂对血管的刺激，注射痛、静脉炎、静脉栓塞的发生率（3%5%）显著低于依托咪酯水剂（50%70%）。目前临床已广泛采用依托咪酯乳剂注射液。二、肌阵挛依托咪酯应用期间可出现肌阵挛，表现为肌痉挛、肌震颤、不自主肌肉运动。其机制尚未明了，可能与依托咪酯使脊髓上水平抑制、脊髓水平释放，与大脑皮质抑制、皮层下结构（椎体外系）脱抑制以及内源性多巴胺受体产生竞争性抑制等有关。用药前应用麻醉性镇痛药或镇静药（如咪哒唑仑0.015mg.kg-1）可显著有效的预防和减少肌阵挛的发生。三、术后恶心、呕吐依托咪酯水剂的术后恶心、呕吐发生率为20%30%，依托咪酯乳剂术后恶心、呕吐的发生率低于水剂。四、抑制肾上腺皮质功能依托咪酯可逆性抑制11-羟化酶，从而抑制将11-脱氧皮质醇转化成皮质醇，对17-a-羟化酶的影响很小，其结果是皮质醇的前体11-脱氧皮质醇与17-羟孕酮以及促肾上腺皮质激素（ACTH）增多，而皮质醇和醛固酮均减少。新近的研究显示，在一定剂量范围内，单次和/或持续输注依托咪酯后，血浆内皮质醇水平均较用药前降低，但依然在正常生理范围内；肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素反应性降低。大多数研究认为单次静脉注射和/或持续静脉输注依托咪酯后，肾上腺皮质功能抑制一般持续1236h，随后可完全恢复到麻醉前水平。与单次静脉注射相比，持续输注依托咪酯似乎并不会增加肾上腺皮质的抑制程度。应用适量糖皮质激素可防止依托咪酯肾上腺皮质功能抑制所带来的可能不良反应。目前认为依托咪酯对肾上腺皮质功能抑制的临床意义具有两面性，一方面是由于麻醉和手术开始阶段是应激反应最为强烈的阶段。此时体内需要一定量的皮质醇以能提高机体对伤害性刺激的抵抗力和耐受力。而依托咪酯抑制了皮质醇的合成，机体将不能够产生足够的皮质醇来适应应激反应。因此依托咪酯对肾上腺皮质的抑制作用可能会对患者产生不利的影响；另一方面是认为应激反应不能过度，因此依托咪酯对肾上腺皮质的抑制可减少过量皮质醇的释放，从而防止应激反应的“过度”，因此可能对机体是有利的。研究提示：从依托咪酯数百万例的临床应用并未见有不良后果的报道；依托咪酯诱导后血浆内皮质醇水平通常仍在正常低值范围内且肾上腺皮质抑制的时间也较短；依托咪酯引起短暂的肾上腺皮质功能抑制可为手术等伤害性刺激导致的应激反应所抵消。正因为如此，依托咪酯对肾上腺皮质的抑制作用最终将对患者术后康复会产生怎样的影响，还需要进一步的探讨和研究。指导意见：综合目前的研究报告，从临床实际应用而言，可以认为诱导剂量依托咪酯引起的短暂肾上腺皮质抑制并无临床意义。长期反复临床应用时要注意监测并预防肾上腺皮质功能抑制所造成的可能不良反应。长时间反复应用依托咪酯的多中心、大样本临床研究急待实施，这是一项既有理论意义又极具实际价值的工作，可为今后临床应用奠定坚实基础。对感染性休克、肾上腺皮质功能低下、脂肪乳过敏者建议禁用。参考文献1 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