遗传因素与临床用药(2016年)

遗传因素与临床用药 1 种属差异 反应停对人和兔致畸 对大鼠则否 2 种族差异 慢乙酰化者 爱斯基摩人5 埃及人83 3 个体差异 普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多 测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应 进行研究 同卵双生子 药物代谢速度十分近似 异卵双生子 药物代谢速度有明显差异 一 概述 个体差异 individualvariation 个体间差异 个体内差异 基因 环境 II糖尿病 乳腺癌 男性心肌梗死 原发性高血压病 冠心病 I糖尿病 苯妥英 锂 水扬酸 异戊巴比妥 双香豆素 阿司匹林 安替匹林 保泰松 遗传在药物代谢和疾病中的作用 二 遗传药理学 遗传药理学遗传因素对药物反应的影响 基因 具有遗传信息的DNA片段 变异分为 一 单基因变异二 多基因变异 遗传药理学的基本概念 单基因多基因变异的比较 应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明 同卵双生子间的药物浓度相差极微 而异卵双生子之间的血药浓度却相差甚大 同样 异卵双生子安替比林和双香豆素的血浆半衰期的差异是同卵双生子的数倍 双生子的药动学差异 表型有EM和PM遗传多态性是一种单基因性状 EM为常染色体显性基因遗传 基因变异为纯合子或杂合子 PM为常染色体隐性基因遗传 基因变异为纯合子 表型和基因型 弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响 三 药物代谢酶的遗传多态性 一 药物氧化代谢多态性1 异喹胍 debrisoquine DB 氧化代谢多态性2 S 美芬妥英 mephenytoin MP 代谢多态性3 甲苯磺丁脲 D860 代谢多态性4 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 二 结合代谢多态性 乙酰化代谢多态性 三 水解代谢缺陷 CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比例 药物氧化代谢多态性 药物氧化代谢和遗传的关系 CYP2D6遗传变异 异喹胍 DB 羟化代谢多态性 CYP2C19遗传变异 S 美芬妥英 S MP 羟化代谢多态性 CYP2C9遗传变异 甲苯磺丁脲 D860 羟化代谢多态性 临床病人对药物反应 可能引起血压过度下降 药物剂量和血药浓度 20 400mg d 服药后尿中原形药和代谢物 8 70 药物未从尿中排泄 异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物 现只用于遗传药理学工具药 探针药 来研究CYP2D6 1 氧化代谢多态性 异喹胍 debrisoquine DB 服用异喹胍后个体差异大 DB羟化代谢缺陷机制 DB PMs肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于EMs 异喹胍羟化代谢过程 1 药物降压效应和尿中DB含量呈正相关 与4 OH DB呈负相关 2 代谢比 MR DB 4 OH DB服DB8h后 测算尿的MR 3 DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型 DB羟化代谢过程及特点 中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率 不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率 比较白种人和中国人的DBEM的代谢能力 则中国人的DB羟化代谢能力比白种人弱 这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢药物的应用剂量往往要小于白种人的现象 MR 0 2 快速代谢型 UM 广泛代谢型 EM 一个或者两个功能等位基因 弱代谢性 PM 两个无用等位基因 中间代谢型 IM 无用等位基因和功能减弱的等位基因 0 2 MR 1 1 MR 12 6 MR 12 6 异喹胍 DB 氧化代谢多态性表型 代谢率 MR 给药总量 代谢的药物量 CYP2D6多态性基因型和表型 CaseReport 62岁 男 因肺炎住院以 标准 剂量的可待因镇咳发生昏迷查吗啡血浓度为预期的20倍查CYP2D6基因型 为超快代谢者 可待因 O 去甲基反应 N 去甲基反应 结合反应 吗啡 吗啡 3 葡萄苷酸结合物 可待因 6 葡萄苷酸结合物 去甲可待因 去甲可待因 6 葡萄苷酸结合物 CYP2D6 CYP3A4 可待因代谢 CYP2D6 基因位于第22号染色体长臂13区1带的位置 在细胞色素中的总含量约2 但是能够代谢约30 的药物 如抗抑郁药 抗精神病药 抗心律失常药等 ShengyingQin etal Genomics 2008 CYP2D6基因 CYP2D6等位基因在不人群中的分布比率 前人研究 注 前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数 之后的数据表示具有该基因型的例数 最后一列的百分数为每个区域中多复制的频率 Pa值为两个地域间等位基因频率的比较 由于P450酶系统对底物的专一性较差 故DB羟化代谢障碍与20多种药物 均由P4502D6代谢 的氧化代谢多态性具有交叉性 即DB PMs同时也不能代谢其他多种药物 而导致这些药物在体内药物动力学的差异 乃至药理效应的改变 氧化代谢多态性具有交叉性 与DB羟化代谢多态性相关的临床常用药物 CYP2D6 1 10 87受试者美托洛尔药时曲线 CYP2D6 1 10 87受试者羟基美托洛尔药时曲线 CYP2D6 1 10 95受试者美托洛尔药时曲线 CYP2D6 1 10 95受试者羟基美托洛尔药时曲线 CYP2D6 1 10 97受试者美托洛尔药时曲线 CYP2D6 1 10 97受试者羟基美托洛尔药时曲线 尿药代谢比结果代谢比MR 美托洛尔 羟基美托洛尔 属于抗癫痫药物 现只作工具药用于遗传药理学的研究 体内 外实验中作CYP2C19的底物药来使用 2 S 美芬妥英 mephenytoin MP 代谢多态性 MP为S 和R 对映体的混合物 S MP经特异氧化酶P4502C19氧化生成4 OH MP S MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异 东方人明显高于白种人 S MP羟化代谢呈二态分布 有EM和PM两种表型 S MP羟化代谢多态性具有明显的家族性 属常染色体隐性基因遗传 DB和S MP的氧化代谢是由不同的P 450同工酶所催化由各自独立的基因调控 MP羟化代谢特点 S 美芬妥英 mephenytoin MP 代谢多态性 不同种族人群中S 美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率 不同国家间CYP2C19 1 CYP2C19 2和CYP2C19 3等位基因频率 临床意义 和其他细胞色素P 450同工酶一样 S MPP 450羟化酶的底物选择性不高 可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用 S MP氧化代谢多态性的意义 CYP2C19基因的主要底物药 近年来 大量研究资料报道了有关S 美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性 CYP2C19的基因型和表型 mg h L 不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线 3 甲苯磺丁脲 D860 代谢多态性 属于口服降血糖药主要被CYP2C9羟化 现作为CYP2C9探针药用于遗传药理学的研究 CYP2C9基因型频率的分布 aP 0 02 说明中国汉族南方人群和北方人群基因型CYP2C9 1 3有显著性差异 CYP2C9基因的主要底物药 不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数 携带2C9 3和 13杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线 携带2C9 3和 13杂合子的个体4 羟基甲苯磺丁脲药时曲线 携带2C9 3纯合和 3 13连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线 携带2C9 3纯合和 3 13连锁杂合的个体4 羟基甲苯磺丁脲药时曲线 携带2C9 46和 48杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线 携带2C9 46和 48杂合子的个体4 羟基甲苯磺丁脲药时曲线 各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比 染色体 10q24 2 CYP2C9基因 第1075bp CYP2C9 1 CYP2C9 3 C 正常酶活性 低酶活性 9个外显子全长55kb编码490个氨基酸 突变纯和子超低酶活性CYP2C9 3 3 CYP2C9基因突变 第1075bp CYP2C9 1 CYP2C9 3 C 正常酶活性 低酶活性 二 结合代谢多态性 乙酰化代谢多态性 EM和PM对异烟肼代谢的差异 1 基因分型慢乙酰化者 PM N 乙酰转移酶 NAT 基因发生不同形式的点突变 则导致肝内NAT含量不足 药物乙酰化速率减慢 相应个体为慢乙酰化表型 表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征 快乙酰化者 EM 表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征 2 种族差异种族EM者占比率埃及人17 白种人30 50 中国人70 80 爱斯基摩人 95 乙酰转移酶肝异烟肼异烟肼乙酰异烟肼代谢物 快型 水解乙酰肼 肝损害 临床意义1 异烟肼 1 肝炎 异烟肼肝炎中 有86 发生于EM 夏威夷30 TB者服异烟肼导致肝炎 乙酰转移酶 周围神经炎 20 异烟肼原型药物 慢型 全身红斑性狼疮综合征 异烟肼致周围神经炎中PM23 EM3 2 周围神经炎 3 联合用药异烟肼 利福平 酶诱 合用 对快型代谢者 可致异烟肼代谢加速肝毒性增加 异烟肼 酶抑 苯妥英钠合用 对慢型代谢者可致苯妥英钠浓度升高CNS毒性 4 治疗方案EM异烟肼血浓 痰菌消失慢 耐药菌产生 EM1 2次 周TB难治愈 复发率高 2 普鲁卡因胺及肼苯哒嗪系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关 最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 普鲁卡因胺前瞻性研究 PM发生率29 3 芳香胺引起膀胱癌 染料工业的工人 膀胱癌发生率高于正常人30倍 与乙酰化状态有关 5个对照性研究得知 膀胱癌发生率PM比EM多39 EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质 三 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 1 乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌 2 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性 酒精中毒后者更重要 3 酒 含乙醇 代谢存在种族和个体差异 耐受性 白种人 东方人不良反应 东方人 白种人东方人 缺陷频发率乙醇脱氢酶 华人及日本人90 英国4 乙醛脱氢酶 华人及日本人50 缺乏此酶 白人和黑人未发现异常 四 水解代谢缺陷假性胆碱酯酶缺陷 可使某些药物水解代谢障碍 药物浓度增高 导致不良反应发生 如 缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或酶数量不足 一 红细胞酶的缺陷 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6 PD 缺陷 遗传因素对药效动力学的影响 GSSG 缺乏G 6PDNADPH GSH 红细胞膜上巯基氧化溶血具氧化作用药物或食物 阿斯匹林 伯氨喹 磺胺类药物 新鲜蚕豆等 种族差异全世界1亿人存在该酶缺陷犹太人 亚洲地区 50 频率黑人10 20 中国人2 广东 广西 6 8 可能诱发G 6 PD缺陷者发生溶血的药物 溶血程度伯氨喹最强 呋喃类最弱 剂量与溶血的严重程度有关 二 药物耐受性1 双香豆素耐受性抑制双香豆素环氧化物还原酶抗凝血作用 抗凝血药 双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异 而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性 耐受者需20倍常用量才能产生抗凝血效应 2 抗维生素D佝偻病耐受者需比常用量大1000倍才起效应 缺陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低 三 药物敏感性的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异 中国人对 受体阻断剂的药理反应较白种人敏感 临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量 这可能与中国人的肾脏上 受体对普萘洛尔的敏感性高有关 中国人应用同剂量的吗啡 出现明显的消化道反应 恶心 呕吐等 但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显 这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异 此种差异和遗传因素密切相关 1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物 由于严重毒性 近年来被FDA召回的药物达40余种 制药企业损失 400亿美元 与遗传变异相关的同类药物 应避免使用 或应调整剂量 药物代谢多态性 不仅存在种族差异 也存在个体差异 有很多药物和DB S MP 乙酰化代谢的多态性有关 某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发性疾病的诱因 遗传缺陷的预防或治疗将有可能性 1 2 3 4 5 临床用药时应慎重对待遗传变异的问题 当今药物治疗模式 反复探索 医学 观察 诊断 治疗 安全有效毒性无效 调整用药 观察 诊断 治疗 基因检测 安全有效 未来治疗模式 量体裁衣 医学 两种医学模式 在癌症个体化治疗中特异肿瘤分子标志物 靶标 的识别是患者个体差异的重要依据 对这些特异肿瘤分子标志物 靶标 的检测是实施癌症个体化治疗的前提和基础 识别和检测的实质是临床分子诊断 癌症的个体化用药 癌症的靶向治疗 他莫昔芬 Tamoxifen Tamoxifen 选择性雌激素受体调节剂抗肿瘤药物 依立替康代谢 依立替康 前药 无活性 羧酸 酯酶 SN 38 活性 UGT1A1 肝内 SN 38G 胆汁 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶1A1 UGT1A1 与SN38结合为无活性的SN38葡萄糖醛酸苷 SN 38G 正常情况下 SN 38G从胆汁或尿液中清除 UGT1A1 28的葡萄糖醛酸化能力下降 依立替康毒性 4级中性粒细胞减少 与UGT1A 28 59例结肠直肠癌粒细胞减少的发生率 10 10 UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低 增加了粒细胞减少的发生率 吉非替尼为高选择性 强效 可逆的上皮细胞生长因子 EGFR 洛氨酸激酶抑制药2003年5月美国FDA批准用于晚期非小细胞性肺癌 NSCLC 治疗美国病人有效率仅为1 10 n 216 日本病人有效率为25 30 美国病人在不同人群中的有效率不同女性 腺癌约17 男性 吸烟约5 Iressa Gefitinib 吉非替尼 NSCLC吉非替尼仅10 15 有快速 显著临床疗效EGFR基因18 21外显子编码酪氨酸激酶区 突变 主要是19外显子的缺失和21外显子的点突变 占EGFR突变的绝大多数 使EGFR被配体激活后的磷酸化程度升高 TKI抑制剂疗效更好 突变更常见于亚洲 27 8 中国大陆 48 台湾 女性 故此类人群有效率较高 IRESSA Gefitinib 吉非替尼 急性淋巴细胞性白血病 ALL 是最常见的小儿白血病基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案治愈率在1960年代仅为4 而现在可达80 基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率 Source NewEnglandJournalofMedicine 2006 200l PersonalizedMedicineCoalition 2006 个体化治疗提高癌症治愈率 治愈率 急性