醛固酮受体拮抗剂在心衰中治疗作用

醛固酮受体拮抗剂在CHF中的治疗作用 内容提要 临床应用临床应用 典型病例介绍 病例特点 查体 Bp100 70mmHg 半卧位 唇绀 颈静脉怒张 双肺中量湿罗音 HR110bpm 律齐 心尖区3级Sm 肝大 双下肢中度水肿 病例特点 心彩超 LA 47mm LV 70mm LVEF 30 RA 52mm RV 29mm 室壁运动减弱 肺动脉压 65mmHg 心彩超 入院时 诊断 1 扩张型心肌病心律失常完全性左束支传导阻滞心功能IV级2 肺部感染 急性期药物治疗 利尿剂 快速洋地黄制剂 扩血管药物 硝普钠 对症治疗 控制肺部感染 药物治疗半年后 患者无心悸 胸闷 气短等症状 查体 口唇不绀 颈静脉无怒张 心率76bpm 律齐 心尖区2级Sm 心彩超 LA 35mm LV 55mm LVEF 67 RA 33mm RV 28mm 室壁运动 正常 肺动脉压 正常 药物治疗半年后 后期治疗所用的药物 ACEI ARB 复方卡托普利16mg Tid block 倍他乐克12 5mg Bid 醛固酮受体拮抗剂 螺内酯20mg Qd 序言 近年研究显示 在心衰的发生 发展过程中 神经 激素系统长期 过度增强是慢性心衰进行恶化的一个重要原因 调整交感神经系统和RAAs是心衰治疗的关键 醛固酮 AldosteroneAntagonists 是肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 的重要组成部分 以往对醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾 利尿的作用 序言 醛固酮受体拮抗剂螺内酯 又称安体舒通 是继血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 和 受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物 本文就醛固酮对心衰的影响 及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介 一 醛固酮的合成 代谢和生理功能 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素 其分泌来自两条途径 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 一 醛固酮的合成 代谢和生理功能 二 醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 心衰时 由于RAAS激活 醛固酮合成和释放增加 醛固酮增加在短时间内可增加心排量 起到代偿作用 长期醛固酮增高 可引起水钠潴留 电解质紊乱 心肌及血管间质发生 胶原沉积 纤维化 导致心衰进行性加重 高血压左心室肥厚 向心性肥厚 高血压左心室肥厚 室间隔肥厚 扩张型心肌病 全心扩大 扩张型心肌病 全心扩大 冠心病 广泛前壁心肌梗死 缺血性心肌病全心扩大 二 醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵 促进Na 重吸收 进而导致Cl 和水的重吸收增加 引起水钠潴留 并促进K 的排出 醛固酮增加镁的排泄 独立地引起低镁血症 低镁 低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险 心肌细胞 血管内皮细胞和盐皮质激素受体具有高亲和力 醛固酮与之结合 促进心肌细胞的胶原基因表达 使胶原合成增多 心肌间质和部分血管周围胶原聚集 促使心肌间质纤维化 造成心室重塑 血管重构 动脉内膜 中膜组织增厚 平滑肌纤维增生 心肌的收缩和舒张功能下降 大动脉顺应性降低 引起心肌组织的传导不均一 增加心律失常和猝死的危险 二 醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 通过影响不同心肌细胞间的传导速度而产生室性心律失常 由于毛细血管间的距离加大 增加了氧的弥散距离 因而造成缺血 限制了心肌内血管的舒张能力 改变左室的收缩和舒张功能 广泛的纤维化还可降低心室肌的扩张能力 内皮下缺血 室性心律失常 其他 醛固酮对心肌组织的纤维化作用 可通过几个机制影响心功能 血管的重塑 图中见管壁增厚 纤维组织增生 克山病心肌可见胶原组织在心肌间质中的分布 高血压大鼠 免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子图中 棕褐色成分 代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表达 高血压大鼠 图中 棕褐色成分代表纤维连接蛋白 其明显集中表达于心肌间质 高血压大鼠 心肌胶原形态特征及分布 图中 呈亮红色折光的为I型胶原 呈绿色折光的为III型胶原 胶原组织在心肌间质呈条索状分布 心肌胶原形态特征及分布图中红色结构为胶原成分 左图 高血压大鼠 右图 RNA干扰后 二 醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢 使儿茶酚胺失活 醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取 从而使细胞外儿茶酚胺增多 有致心律失常 促心肌缺血作用 交感神经活性对心力衰竭的不良影响 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 随着ACEI及ARB在高血压 CHF等心血管疾病中的广泛使用 人们发现服用该类药物后 血浆醛固酮水平可以暂时下降 但如果长期使用3个月以上 即使是最大剂量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS 也不能有效 足够地抑制血浆醛固酮水平 这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮逃逸现象 醛固酮逃逸是指 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应 用ACEI或ARB抑制Ang 醛固酮合成的强烈刺激剂 后 醛固酮却不能相应地被抑制 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 醛固酮逃逸现象的发生机制 替代途径可以产生Ang 进而刺激醛固酮的生成 人体中存在的许多蛋白水解酶 如组织蛋白酶 胃促胰酶 chymase 可以直接从血管紧张素原或从Ang 生成Ang 而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 替代途径可以生成醛固酮 醛固酮的合成不仅受Ang 调节 而且受许多其他因素控制 如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素 ACTH 及血钾升高 已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高 其他微弱刺激剂如内皮素 儿茶酚胺 加压素 AVP 及前列腺素等在CHF时也会增加 高脂血症及高密度脂蛋白 HDL 降低也可以刺激醛固酮的合成 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一 而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用 三 醛固酮逃逸现象及其发生机制 近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同时 要服用醛固酮受体拮抗剂 螺内脂 以在RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用 这一观点已经引起了高度重视 四 螺内酯的药理作用及药代动力学 一 药理作用螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂 可与醛固酮竞争靶细胞内的醛固酮受体 靶细胞有 心肌细胞 血管平滑肌细胞 肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等 四 药理作用及药代动力学 该药与细胞内的受体结合后 影响醛固酮受体复合物的形成 进而影响醛固酮发挥其作用 四 药理作用及药代动力学 水钠潴留 增加心脏负荷 诱导心肌重塑 血管重塑 低钾 低镁诱发心律失常及冠脉痉挛 增加了交感神经张力 阻止心肌细胞对NE的再摄取 增加儿茶酚胺对心肌的毒性 醛固酮对CHF的有害作用 四 药理作用及药代动力学 因此 使用醛固酮受体拮抗剂 螺内酯 可以拮抗醛固酮引起的有害作用 从而发挥心血保护作用 四 螺内酯的药理作用及药代动力学 1 排钠 保钾的利尿作用 螺内酯的利尿作用特点是 四 药理作用及药代动力学 严重CHF患者由于RAAS被激活 血中醛固酮水平显著增高 可达正常人的20倍以上 因此服用螺内酯时 其利尿作用非常明显 但轻 中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高 故服用螺内酯时 利尿作用就不十分显著 四 药理作用及药代动力学 2 防止心肌 血管纤维化与重塑醛固酮可引起心肌和血管重塑 导致心功能的下降 血管的顺应性降低 螺内酯可阻断醛固酮的这种作用 从而可防止心肌 血管的重塑 四 药理作用及药代动力学 3 参与抗心律失常的作用螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面 抗心肌纤维化 心肌细胞纤维化 不但发生了心肌组织学的重构 而且发了心肌细胞电的重构 具备了折返 异位起搏点的自律性增高产生的基质 而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用 因此具有抗心律失常作用 四 药理作用及药代动力学 减少室壁张力 室壁张力增加可以通过牵拉心肌纤维而引起心肌细胞电的重构 螺内酯可以减轻心脏负荷 逆转心脏重塑而使室壁张力减轻 进而防止心律失常的发生 四 药理作用及药代动力学 减少血浆儿茶酚胺的浓度 醛固酮阻止心肌摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆 导致循环血液中的儿茶酚胺增高 而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常 甚至心脏性猝死 螺内酯有拮抗醛固酮的作用 可减少血浆儿茶酚胺的浓度 进而减少心律失常的发生 四 药理作用及药代动力学 纠正低钾 低镁血症 醛固酮具有排钾 排镁作用 导致血钾 血镁的降低 低钾 低镁血症可导致致命性心律失常 甚至心脏性猝死 螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用 减少猝死的发生 四 药理作用及药代动力学 二 药代动力学口服螺内酯24h后出现利尿作用 经3 4d药效达到高峰 停药后药效可持续2 3d 螺内酯及其代谢产物有90 以上与血浆蛋白结合 其代谢产物主要经肾脏排除 其次经肠道排除 五 临床应用 一 适应证与禁忌证1 适应证随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对CHF有害作用的认识 目前主张对CHF患者不但要给予经典的ACEI或ARB 还应当给予醛固酮拮抗剂 螺内酯治疗 以完全阻断RAAS的激活 五 临床应用 2 禁忌证肝 肾功能衰竭高钾血症 五 临床应用 二 用法与用量RALES研究指出与ACEI合用 有效的安全剂量为 每日25mg 且无发生高钾血症的危险 五 临床应用 三 副作用及注意事项1 副作用 1 高钾血症高钾血症是保钾利尿最常见的副作用 严重肝 肾功能不全者更易发生 与氯化钾 NSAIDS 如消炎痛 ACEI合用时要注意发生高钾血症的可能性 用药过程中要监测血钾 心电图的改变 螺内酯的副作用 其他 五 临床应用 2 注意事项 1 所有服用螺内酯的患者 都应观察有无低钠血症 高钾血症 尤其是老年人和肝 肾功能不全者 2 接受螺内酯治疗的患者 应避免使用钾补充剂和摄入钾含量较高的食物 五 临床应用 四 药物相互作用 1 与ACEI或ARB合用 有导致高钾血症的危险 2 与非甾体类消炎药合用 一方面有引起高钾血症的危险 另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果 五 临床应用 3 与地高辛合用可增加地高辛的半衰期 进而导致血浆地高辛浓度的升高 甚至中毒 因此当两者合用时 应该减少地高辛的维持剂量 并对患者进行认真的监测 五 临床应用 依普利酮 Eplerenone 是第一个获准上市的新型选择性醛固酮受体拮抗剂 本品半衰期较长 每日口服1次就可有效的控制高血压 减轻心 脑和肾等靶器官的损害 其副作用小 六 大规模临床试验 长期以来 许多临床医师对于没有严重水肿的CHF病人一直不主张服用螺内酯 其原因主要有以下几点 没有意识到醛固酮逃逸现象的存在 由于螺内酯与ACEI合用时可能产生高钾血症 具有相对的禁忌证 螺内酯的利尿效果相对较弱 六 大规模临床试验 正是由于存在以上原因 目前已经有几项大规模临床试验对螺内酯治疗CHF的疗效 剂量及安全性进行了评价 六 大规模临床试验 一 RALES试验 即螺内酯随机研究 214例26 83岁 NYHA分级 级 已接受ACEI和袢利尿剂治疗的CHF患者 随机分成5组 分别接受安慰剂和螺内酯治疗 其中4组螺内酯的每日治疗单剂量分别为12 5mg 25mg 50mg和75mg 治疗12周 RALES试验 结果 高血钾症 血清钾 5 5mmol L 的发生率在安慰剂组为5 螺内酯组分别为5 15 20 和24 好发于服用除卡托普利以外的其他ACEI 服用大剂量ACEI及血清肌酐 血钾水平高于正常的患者 RALES试验 因此 服用大剂量ACEI及血钾 血肌酐高于正常的CHF患者 应严格监测血钾水平 该研究的另一个重要发现是 当螺内酯与ACEI合用时 每日的剂量为12 5 25mg就可以发挥药理学作用而不产生高钾血症 六 大规模临床试验 二 RALES 试验15个国家 195个研究中心 1663例患者进入研究 入选的标准 NYHA分级为 级或 级的CHF病史 EF 35 研究对象被随机 双盲分成 用药组 882例 和安慰剂组 841例 两组病人具有可比性 RALES 试验 在接受ACEI 利尿剂 有或无地高辛治疗的基础上 用药组的起始剂量为螺内酯25mg 每日1次 经过8周治疗后 如患者没有高钾血症时 螺内酯的剂量可加大至每日50mg 反之 如出现高钾血症时 螺内酯的剂量则减少为25mg 隔日1次 RALES 试验 研究的主要终点是全因死亡率 次要终点包括 由于CHF所致的死亡事件及住院事件 死亡事件和住院事件的联合事件的发生率 试验原计划随访观察3年 但由于在2年时就观察到了显著的结果 故提前1年结束 RALES 试验 结果表明 小剂量螺内酯使总死亡率降低30 P O 001 而安慰剂组每年的死亡率超过20 螺内酯组因为CHF需要住院的人数减少30 P 0 001 因CHF死亡和需要住院的联合终点减少32 P 0 001 在心功能方面 用药组与对照组相比 明显改善NYHA分级 RALES 试验 在安全性方面 用药组发生副作用比对照组对略多 严重高钾血症 血钾 6 0mmol L 在用药组为1 7 对照组1 2 但两者无统计学差异 此研究中仅有1人死于高钾血症 却出现在对照组 RALES 试验 螺内酯的明显副作用是 男性患者出现男性乳腺发育和胸痛 RALES 试验 结论 螺内酯不但能够与ACEI合用 而且可以明显降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的发生率 与ACEI合用的安全 有效剂量为 每日25mg 六 大规模临床试验 三 EPHESUS试验关于依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用 EPHESUS 患者随机分为 依普利酮组 3319例 和安慰剂组 3313例 二组