对乙酰氨基酚分散片的制备及质量研究.doc

对乙酰氨基酚分散片制备及质量研究 摘要：实验目的：通过正交试验设计筛选对乙酰氨基酚分散片处方工艺并进行质量检查。实验方法：通过对羧甲基淀粉钠（CMSNa）、低取代羟丙基纤维素（LHPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、交联羧甲基纤维素钠（CMCNa）进行试验，初选出制备中将使用的崩解剂，然后利用正交实验堆崩解剂的加入量、加入方式和粘合剂的加入量进行筛选，最后对制得的分散片进行质量检验。优化处方：对乙酰氨基酚片9g，交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）1.20g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1.0ml PVP + 3.5ml乙醇，可压性淀粉4.65g，硬脂酸镁0.15g，制成30片。质量检查：脆碎度合格，崩解度不合格，溶出度合格。所筛选处方合理，对生产出的片剂各指标检验，符合规定。崩解剂的种类、用量、加入方法及黏合剂等因素均对对乙酰氨基酚分散片的性能无明显影响。关键词：对乙酰氨基酚；分散片；正交设计；处方筛选；质量检查Abstract: The purpose of the experiment: The orthogonal design of paracetamol tablet formulation processes and quality checks. Experimental Methods: carboxymethyl starch sodium (CMS-Na), low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), cross-linked polyvinylpyrrolidone (PPVP), cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na ) trial, primaries will be used for preparation of the disintegrating agent, and then using the orthogonal experimental reactor disintegration agent dosage, addition method and amount of added binder to filter, and finally obtained the tablet on the quality inspection . The optimized formulation: paracetamol tablets 9g, cross-linked polyvinylpyrrolidone (PPVP) 1.20g, polyvinylpyrrolidone (PVP) 1.0ml PVP + 3.5ml of ethanol, compressible starch 4.65g, 0.15g magnesium stearate , made 30. Quality Check: Friability qualified, unqualified disintegration, dissolution qualified. The filter prescription is reasonable, on the production of tablets of each index test, compliance. Disintegrating type, dosage, adding methods and adhesives such factors contribute to acetaminophen tablets performance remarkably. Key words: acetaminophen; tablet; orthogonal design; prescription screening; Quality Check 分散片又称为水分散片是指遇水迅速崩解,形成均匀粘性的混悬溶液的一种片剂。分散片具有速崩、速效，服用方便 、制备工艺简单，稳定性强、高效等优点。对乙酰氨基酚，为解热镇痛药。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。正交试验设计(Orthogonal experimental design)是研究多因素多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分式析因设计的主要方法。是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。本实验采用湿法制粒压片，崩解剂的加入方式采用内外加法，处方组成的确定采用崩解时限为指标，对崩解剂和黏合剂的种类及用量进行筛选。对分散片质量检查的要求是:崩解时限、分散均匀性检查、溶出度检查。1 仪器与试药1.1 仪器RCZ-8A智能药物溶出仪 FT-2000A脆碎度检查仪 16目尼龙筛 Q/BKYY31-2000电热恒温干燥箱 JP-A型架盘天平 升降式崩解仪78X22 型片剂四用仪 UV22401PC分光光度计 UV29200紫外可见风光光度计 常用实验器材（容器及转移器具） 1.2 试药对乙酰氨基酚原料药 羧甲基淀粉钠（CMS-Na）硬酯酸镁 可压性淀粉低取代羟丙基纤维素（L-HPC）交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 其它常用分析用试剂2 处方筛选方法与结果2.1 药物处方设计对乙酰氨基酚分散片处方:对乙酰氨基酚 9.0g 主药 可压性淀粉 4.6g（调整用） 填充剂崩解剂 0.75g（5%）硫脲 适量 抗氧剂聚乙烯吡咯烷酮 5ml（10%） 黏合剂硬酯酸镁 0.15g（1%） 润滑剂制成 30片2.2 制备工艺将对乙酰氨基酚和可压性淀粉、崩解剂（适量）加入研钵中混合均匀，少量多次的把黏合剂（包含硫脲）加入到上述混合粉末中，制成软材，用力过16目尼龙筛，于5060恒温干燥30分钟，用力压过16目筛整粒，将此颗粒与剩余的处方量崩解剂（用量根据崩解剂的加入方式确定）和硬脂酸镁混合均匀，压片。（片重为0.5g，其中对乙酰氨基酚为0.3g，硬度控制在4kg-6kg）2.3 崩解剂的筛选选取目前在固体制剂制备中常用的崩解剂（CMSNa、PVPP、LHPC、CMCNa）进行分散片的制备（分散片处方见“2.1 分散片处方设计”，崩解剂用量3%，PVP用量1%，可压性淀粉调节片重至500mg，内加法，工艺见2.2）通过分散片的崩解时限测定及分散均匀性评价初步筛选崩解剂种类。表1 对乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂筛选实验结果及分析编号CMS-NaL-HPCPPVPCMC-Na分散均匀性崩解时限15.0%全溶11min25.0%全溶5.5min35.0%全溶5.0min45.0%全溶13min根据崩解时限及分散均匀性实验初步选择5%的PPVP为对乙酰氨基酚分散片的崩解剂。2.4 分散片处方工艺筛选 根据可能影响分散片质量的组成及工艺因素，采用正交实验筛选处方工艺。本实验为三因素、三水平正交实验。表2 对乙酰氨基酚分散片处方工艺正交涉及筛选的因素水平表 水平崩解剂用量(A)聚乙烯吡咯烷酮用量(B)崩解剂加入方式(C)12% 0.30g1% 1.5ml PVP + 3.5ml乙醇内加法25% 0.75g2% PPVP + 2ml乙醇 内、外加法38% 1.20g3% 5mlPPVP外加法注：崩解剂加入方式采用内、外加法时，内外加入量各占有崩解剂总量的50%表3 对乙酰氨基酚分散片处方工艺正交设计实验安排表 试验编号ABC崩解时限，s1A1B1C13602A1B2C22533A1B3C33304A2B1C21905A2B2C32406A2B3C12307A3B1C33608A3B2C12509A3B3C2275K1314303280K2220248239K3295278310R945571最终得出的最佳结果是A2B2C23 成品制备及其质量检查 3.1 根据以上实验所选取的最佳处方制备对乙酰氨基酚分散片。对乙酰氨基酚分散片处方:（每组剂量，共 18实验组）对乙酰氨基酚 9.0g 主药可压性淀粉 4.5g 填充剂PPVP 1.20g 崩解剂硫脲 适量 抗氧剂聚乙烯吡咯烷酮 1.5ml（加乙醇稀释至5ml） 粘合剂硬酯酸镁 0.15g（1%） 润滑剂 制成 30片 采用内外加法3.2 制备工艺将对乙酰氨基酚和可压性淀粉、崩解剂（适量）加入研钵中混合均匀，少量多次的把黏合剂（包含硫脲）加入到上述混合粉末中，制成软材，用力过16目尼龙筛，于5060恒温干燥30分钟，用力压过16目筛整粒，将此颗粒与剩余的处方量崩解剂（用量根据崩解剂的加入方式确定）和硬脂酸镁混合均匀，压片。（片重为0.5g，其中对乙酰氨基酚为0.3g，硬度控制在4kg-6kg）3.3 对乙酰氨基酚分散片的质量检查3.3.1 外观表面完整光洁，色泽均匀，边缘整齐，符合规定。3.3.2 片重差异 跟据中国药典（2005版），片重重量差异限度规定如下：平均重量在0.3g以下的重量差异限度为7.5, 平均重量在0.3g及0.3g以上的重量差异限度为5。 取供试品20片，精密称定总的质量，求得平均片重后，随机选6片精密称定，每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应该与标示片重比较），超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍精密称定20片重量M=10.6600g 平均重量：0.5330g表4 随机选6片检查项目 第一片 第二片 第三片 第四片 第五片 第六片 平均质量(g) 0.5376 0.5362 0.5409 0.5278 0.5256 0.5327 0.5335重量差异 0.80 0.60 1.50 - 0.97 -1.40 -0.06 由以上表可知产品的平均重量大于0.5g,重量差异均在5之间,因此产品片重无差异。3.3.3 硬度用四用仪测定产品硬度，位于4-6之间符合规定。3.3.4 脆碎度取产品20片，用吹风机吹去片剂上的粉末，然后精密称定，重量为：10.1120g,然后放入脆碎度检查仪定时4分钟，转动100圈，吹去片剂上的粉末，精密称定，重量为：10.0130g。减失重量（%）=(10.112.-10.0.130)/10.112.=0.9790% 1.0000%且没有检出断裂，龟裂及粉碎的片，所以脆碎度合格。3.3.5 溶出度 分别量取1000ml 0.1mol/L的盐酸置于6个溶出杯中，加热至37度恒温（模拟人体胃中温度及PH）。取产品20片，精密称定，计算平均片重W，随即选6片，分别称重，记录，标号1、2、3、4、5、6。然后将称取的产品分别置于6个溶出杯中，溶出30分钟。然后分别用6支干燥洁净的注射器分别取5ml溶出液，用0.8um滤膜过滤，分别用1ml的移液管量取1ml试液置于50ml的容量瓶中，用0.4mol/L氢氧化钠稀释至刻度，摇匀，以0.4mol/L的氢氧化钠作参比，测定6个试液在257nm处的吸光度。然后将剩余的产品研细成粉，精密称取相当于平均片重的粉末，值1000ml量瓶中加0.1mol/L盐酸适量，震摇是药片溶解，用0.1mol/L的盐酸定容至1000ml。干燥注射器取5ml通过0.8um滤膜过滤，将续滤液置于洁净干燥的试管中，用干燥洁净移液管取1ml试液置于50ml容量瓶中，用0.4mol/L氢氧化钠稀释至刻度，摇匀。以0.4mol/L的氢氧化钠的吸光度作参比，测定其在257nm的吸光度A*表5 6片在257nm处的吸光度A及溶出度检查项目 第一片 第二片 第三片 第四片 第五片 第六片 对照质量(g) 0.5376 0.5362 0.5409 0.5278 0.5256 0.5327 0.5346吸光度A 0.435 0.408 0.418 0.484 0.405 0.435 0.453溶出度 96.03% 90.07% 92.27% 106.84% 89.40% 96.03% 100.00% 平均溶出度95.11% 六片无一超过80%，溶出合格。3.3.6 崩解度 分别取12片分散片置于盛有足量盐酸的恒温的升降式崩解仪中，开动上下开关立即开始计时，观察并记录分散片全部溶出时间。结果：分散片溶出时间大于三分钟，不符合规定（规定的在3分钟之内）。4 小结4.1总述分散片处方组成中常用辅料主要包括填充剂，崩解剂和黏合剂。崩解剂和黏合剂的种类和用量选择，直接影响制剂在水中的崩解及分散均匀性。制备分散片以湿法制粒最为常用，处方中崩解剂的加入方式有内加法、外加法和内、外加法，其加入方式直接影响制剂在水中的崩解及分散均匀性。因此，分散片处方组成的确定通常采取以崩解时限为指标，对崩解剂和黏合剂的种类及用量和崩解剂加入方式来进行筛选。4.2 讨论 中华人民共和国药典2005版（二部）规定如果做药物溶出检测则不必做崩解检测，但本次实验两项检测都做了，所得结论不一致。由于最终压片所用材料为各组所整粒混合所得，操做上的差异对实验有一定的影响。而且溶出时温度与PH均模拟人体胃环境。由于时间与仪器的限制，崩解检测没有才有同样条件。崩解剂的主要机理有1毛细管作用2膨胀作用3润湿热4产气作用。水渗入到片剂内部是片剂崩解的首要条件，而水分的参入快慢与片剂内部的空隙状态和物料的润湿性有关，因此影