第10拟肾上腺素药

第十章肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 adrenoceptoragonists 拟肾上腺素药 adrenomimeticdrugs 是一类化学结构与药理作用与NA Adr相似的药物 产生肾上腺素样的作用 化学结构是胺类 作用又与兴奋交感神经的效应相似 故又称拟交感胺类 sympathomimeticamines 1构效关系及分类一 构效关系基本化学结构 苯乙胺苯环上有3 OH 4 OH属儿茶酚 如Adr NA DA ISO 儿茶酚胺类 catecholamines 儿茶酚胺类外周作用强 易被COMT破坏 作用短非儿茶酚胺类 麻黄碱 3或 和4位去 OH 外周作用弱 中枢作用强不易被COMT破坏 作用时间长 二 分类 受体激动药 去甲肾上腺素 间羟胺 去氧苯肾上腺素 受体激动药 肾上腺素 多巴胺 麻黄碱 受体激动药 异丙肾上腺素 多巴酚丁胺 2 受体激动药一 去甲肾上腺素 NA NE 来源及化学 内源性 肾上腺素能神经末梢释放的主要递质肾上腺也分泌少量药用 人工合成品 常用酒石酸盐化学性质 不稳定 遇光 热或中性 碱性溶液中迅速氧化呈粉红色及至棕色而失效在酸性溶液中稳定 中枢神经系统中的去甲肾上腺素神经元 体内过程 1 吸收口服无效 胃粘膜收缩血管不易被吸收 易被碱性肠液破坏iv im 禁用 可引起局部血管强烈收缩 吸收很慢且易发生组织坏死静滴给药 常采用2 分布不易透过血脑屏障 主要分布在心脏等脏器3 摄取大部分被再摄取 故作用时间短暂摄取1 神经末稍摄取 贮存型 摄取2 非神经末稍摄取 灭活型 4 代谢外源性NA主要在肝脏代谢NA间甲NA3 甲氧 4 羟扁桃酸 VMA 与硫酸等结合 肾排泄 COMT MAO 药理作用 机制 兴奋 R 强 1R 弱 1 血管 R 除冠状血管以外的全部血管 以小A 小V为主 收缩收缩强度 皮肤粘膜 肾 脑 肝 肠系膜 骨骼肌冠状血管 舒张 主要原因是心肌代谢物 腺苷 增加 直接舒张血管 同时因收缩外周血管 血压升高 致使冠脉流量增加 心率 心收缩力BP传导 兴奋 1受体 反射兴奋迷走N 2 心脏 作用较Adr弱 3 血压小剂量心脏兴奋 心输出量 收缩压 10 20ug min 此时血管收缩作用不十分强 舒张压略较大剂量外周血管强烈收缩 收缩压 舒张压 导致器官血流量不足 脉压差 脉压差 临床应用 1 休克 禁用于出血性休克 目前已不占主要地位 仅限于 早期神经源性休克 药物中毒致低血压血管收缩短期小剂量使用心输出量 短时间内保证重要脏器血液供应脑血管 冠脉流量 血管强烈收缩 主张与 阻断剂合用以对抗过分强烈的缩血管作用 长期大剂量使用心输出量 微循环灌注 加重组织缺氧因此切忌盲目加大剂量或长期连续使用 2 上消化道出血本品稀释后口服 局部收缩粘膜血管而止血 不良反应 1 局部组织缺血坏死滴注时间过长浓度过高局部血管收缩组织缺血坏死药液外漏防治措施1 注意更换注射部位2 局部热敷3 0 25 1 普鲁卡因封闭扩血管4 酚妥拉明 阻断扩血管 2 急性肾功能衰竭用药剂量过大 时间过久肾血管痉挛肾脏严重缺血肾功能少尿无尿衰竭防止措施 观察尿量变化 25ml 小时 应减量或慎用 禁用3 突然停药造成血压骤降禁忌症高血压 动脉粥样硬化 脑出血 器质性心脏病人 二 间羟胺本品升压作用温和 可靠 持久 较少引起肾功能衰竭和心律失常作用特点1 直接兴奋受体 受体 主要 可肌内注射给药 收缩血管作用仅为NA的1 10 但也可使肾血流量减少 受体 弱 不易引起心律失常 2 间接作用促使肾上腺素能神经末梢释放NA因囊泡内NA减少 使效应降低 短时连续应用有快速耐受性 本品可被再摄取 3 非儿茶酚胺类不易被MAO代谢 作用较持久4 应用 NA良好的代用品 用于各种原因引起的休克尤其适用于心源性或中毒性伴心功能不全的休克治疗 三 去氧肾上腺素和甲氧胺 1受体激动药特点 1 无 受体作用对心脏无影响心率不变或减慢2 直接兴奋 受体外周阻力 比NA稍弱而久 BP 瞳孔散大 弱 快而短效 血管收缩房水生成 眼压 肾血流量明显减少用途 室上性心动过速抗休克低血压状态眼底检查 反射兴奋迷走N 3 受体激动药一 肾上腺素 来源 内源性 是肾上腺髓质的主要激素药用 是从家畜的肾上腺中提取或人工合成理化性质 与NA相似 性状 白色结晶粉末 体内过程 1 口服无效 易被碱性肠液及肝破坏 2 粘膜给药吸收很少 因血管强烈收缩 3 皮下注射吸收慢 维持时间长 因血管强烈收缩 常用4 肌内注射吸收较快 维持时间短 10 30分钟 兴奋骨骼肌血管 2受体 血管扩张 5 静脉注射立即生效 维持仅数分钟 药理作用 强大兴奋 1 1 2受体1 兴奋心脏心肌收缩力 1受体心率 心输出量 传导 冠脉流量改善心肌供血 2受体扩张冠脉血管 不利 心收缩力心率传导 供氧与耗氧比较 耗氧多 20 30 提高心肌兴奋性 可致心律失常 室颤 禁用于充血性心衰 冠心病 高血压 心肌代谢 耗O2 工作效率 2 舒缩血管小动脉 毛细血管前括约肌 受体密度高 作用强静脉 大动脉 受体密度低 作用弱 皮肤 粘膜 内脏血管强烈收缩 2骨骼肌 冠状血管扩张 3 升高血压骨骼肌血管扩张 皮肤粘膜内脏血管收缩舒张压 治疗量 2 脉压差心脏兴奋心输出量 收缩压 大剂量脉压差 骨骼肌血管扩张 皮肤粘膜内脏血管收缩舒张压 2 肾上腺素作用的翻转预先使用 受体阻断药取消了Adr对血管作用后 再用原来引起升压剂量的Adr 使兴奋 2受体舒血管作用充分显露出来 使升压作用转变成降压作用即 预先使用 受体阻断药后 使肾上腺素原来的升压作用转变成降压作用 4 舒张支气管 2受体兴奋支气管平滑肌松弛抑制肥大细胞释放过敏活性物质 如组胺 1受体兴奋支气管粘膜血管收缩 减轻水肿 充血 异丙肾上腺素无此作用 5 促进代谢兴奋 促进肝 肌糖原分解 使血糖上升 促进脂肪分解 使游离脂肪酸上升组织耗氧量上升 代谢上升 临床应用 1 心脏骤停用于治疗因麻醉过深 手术意外 溺水 以及药物中毒或房室传导阻滞引起的心脏骤停心内注射Adr能加快房室传导 提高心室自律性 从而激发心室跳动 同时配合人工呼吸 心脏按摩 新三联肾上腺素1mg 有上述作用优于1 心肌氧量下降阿托品1mg 抑制迷走神经对心脏的抑制2 除颤利多卡因100mg 抗心律失常3 恢复窦性心律4 心肌损害小去甲肾上腺素1mg 可克服异丙肾上腺素使舒张压下降的缺点老三联异丙肾上腺素1mg 较少致心律失常 但可舒张压下降肾上腺素1mg 2 过敏性休克 首选Adr用于治疗药物及异性蛋白引起的过敏性休克心跳微弱过敏性休克全身小动脉扩张 血压下降支气管痉挛 粘膜水肿 呼吸困难肥大细胞释放组织胺等兴奋心脏Adr升高血压扩张支气管抑制过敏介质释放一般采用0 5 1mg 危急时可稀释后缓慢静滴 对于出血性 创伤性休克 不能使用Adr 因机体本身缺氧严重 3 支气管哮喘作用迅速 强大 短暂由于对心血管的作用 故限制了它的应用 一般仅用于急性发作哮喘持续状态4 局部止血牙龈 鼻粘膜出血时 可将浸有0 1 盐酸肾上腺素的纱布或棉球填塞出血处5 与局麻药合用Adr可使局部血管收缩 减缓局麻药吸收而延长局麻作用时间 减少吸收后产生的毒性 0 1 Adr0 2 0 4ml 100ml局麻药 不良反应 1 治疗量 可见心悸 恐惧 头痛 BP上升 皮肤苍白 可自行消失2 大量或静滴过快 可使血压剧升 致脑出血 心律失常 故应缓慢静注 老年人慎用 禁忌症 1 高血压2 器质性心脏病 脑动脉硬化3 甲亢4 糖尿病 二 多巴胺 DA 是合成NA的前体中枢 是中枢神经系统某些通路的化学递质外周 肾 肠系膜和冠脉等血管上存在DA受体药用 DA为人工合成品性质 不稳定 体内过程 1 口服无效 易在肝 肠中破坏2 静脉给药 作用短暂 因在体内可迅速被MAO COMT破坏 3 不易透过血脑屏障 无中枢作用 药理作用 1 心脏 1 心收缩力心率 但剂量大时心输出量2 血管与血压 D1R 肾 肠系膜血管扩张 R 皮肤 粘膜血管收缩 外周阻力 舒张压 心输出量收缩压外周阻力 舒张压 脉压 肾脏 D1R 扩张肾血管肾血流量肾小球滤过率尿量但大剂量 激动肾血管 受体 肾血管收缩 肾血流量下降另外 还有排钠利尿作用 直接作用于肾小管 临床应用 1 抗休克是目前较理想的抗休克药与其他药比较 有以下优点 升压 血液供应分配合理 NA DA 异丙 增强心肌收缩力 输出量上升 异丙 DA NA 保护肾脏 增加尿量 DA 异丙 NA 较少发生心律失常 骨骼肌皮肤血管收缩 提高微循环灌注压适当剂量DA血液分配合理肾 肠系膜血管扩张 重要脏器血供上升 减轻损害 对伴有心收缩力下降及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好2 治疗急性肾功能衰竭3 急性心功能不全 不良反应 1 一般不良反应轻 偶有头痛 恶心 呕吐2 剂量过大或滴注过快 可出现心动过速 心律失常 肾功能减退 可用酚妥拉明对抗3 不宜与碱性药配伍 心动过速 室颤者禁用 三 麻黄碱 是从麻黄叶中提取的生物碱 人工合成 常用其盐酸盐 易溶于水 性质稳定 在胃肠中不易破坏 可口服 注射 属非儿茶酚胺类药物 药理作用 特点 1 性质稳定 口服有效2 拟肾上腺素作用弱而久3 中枢兴奋作用较显著4 易产生快速耐受性 1 心血管兴奋 1R心收缩力 心率 心输出量 兴奋 R血管收缩 缓慢 温和 持久 2 支气管平滑肌松弛作用较弱 起效慢 维持时间长 血压 反射抑制 3 中枢神经系统 兴奋兴奋大脑皮层 引起精神兴奋 不安 失眠4 快速耐受性短期反复治疗 作用逐渐减弱 此现象称为脱敏 快速耐受性 作用机制 1 间接作用 主 促进肾上腺素能神经末稍释放NA 反复使用后递质排空而耐受 2 直接作用 次 兴奋 受体 体内过程 1 吸收po易吸收2 分布通过血脑屏障 进入中枢3 代谢小部分在体内脱氨氧化代谢4 排泄大部分原形从尿中排出 代谢和排泄速度慢 故作用持久 临床应用 1 防治支气管哮喘 用于预防发作和轻症治疗 对重症急性发作疗效较差2 解救催眠药中毒 3 治疗充血性鼻塞用0 5 1 0 盐酸麻黄碱滴鼻液可消除粘膜肿胀用于急性鼻炎 副鼻窦炎 慢性肥大性鼻炎 1日3次4 防治各种低血压状态 防治椎管麻醉 硬膜外麻醉引起的低血压5 缓解荨麻疹 血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 不良反应及禁忌 1 中枢兴奋症状 兴奋 失眠 晚间应用宜加用镇静催眠药以防止失眠 2 反复使用 易耐受3 禁用于高血压 器质性心脏病 甲亢 同adr 4 受体激动药一 1 2受体激动药 异丙肾上腺素 人工合成品 体内过程 1 不宜口服 在胃肠道内可被破坏 2 舌下给药 吸收迅速 因能扩张局部血管 3 气雾剂 注射剂均易吸收4 在体内仅被COMT破坏不被MAO破坏代谢慢 作用持续时间 Adr不被肾上腺素能N再摄取 药理作用 1 对心血管作用 1 兴奋心脏 1 收缩力心率传导心输出量 作用比Adr强对窦房结有显著的兴奋作用 异位 2 扩张血管 2 血管平滑肌 2受体兴奋 血管扩张 外周阻力 主要是骨骼肌和冠状血管 也轻度扩张肾和肠系膜血管 3 增大脉压心输出量 收缩压外周阻力 舒张压但注意 静注过快 则静脉强力扩张 舒张压下降显著 回心血量下降 收缩压下降 器官灌注压不足 有效血流量下降 对重要器官不利 脉压 器官血液灌注量增加 2 对支气管的作用 1 兴奋 2R 支气管平滑肌松弛 作用略强于Adr 处于痉挛状态时尤为明显 2 抑制过敏介质的释放 但无粘膜血管收缩作用 故不能消除粘膜充血水肿3 对代谢的影响与Adr相似 促进糖原和脂肪分解 也能增加组织耗氧量与Adr比较 其升高血糖作用较弱 临床应用 1 支气管哮喘优点 舌下 气雾给药 用于控制哮喘急性发作疗效快 强 短 维持1小时 缺点 选择性低 也兴奋 1R 引起心悸长期反复应用易产生耐受性2 房室传导阻滞舌下给药 治疗 度房室传导阻滞静脉给药 治疗 度完全房室传导阻滞 3 心脏骤停用于溺水 麻醉意外高度房室传导阻滞窦房结功能衰竭优点 窦房结作用强缺点 舒张压 冠脉流量 故常配合NA 减轻血管扩张 引起的心跳骤停 不良反应 1 心悸 头晕 头痛 皮肤潮红等副作用常见2 剂量过大 可致心肌耗氧量增加 易引起心律失常 室性心动过速 室颤3 支气管哮喘反复长期应用产生耐药 疗效 偶引起猝死4 禁用于冠心病 高血压 心肌炎 甲亢等 二 1受体激动药 多巴