新指南与新规范-固定剂量复方制剂与高血压初始治疗

新指南与新规范固定剂量复方制剂与高血压的初始治疗 2010版 中国高血压防治指南 2 降压药物应用的基本原则 小剂量尽量应用长效制剂联合用药个体化 联合用药 以增加降压效果又不增加不良反应 在低剂量单药治疗疗效不满意时 可以采用两种或多种降压药物联合治疗 事实上 2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗 对血压 160 100mmHg或中危及以上患者 起始即可采用小剂量两种药联合治疗 或用固定复方制剂 2010版 中国高血压防治指南 3 选择单药或联合降压治疗流程图 FC AA DC BC D C D AC A BC A C D AC A BD A CADB 确诊高血压 血压 160 100mmHg低危患者 血压 160 100mmHg 高危患者 伴心脑血管病或糖尿病 对象 第一步 第二步 加其它降压药 如可乐定等 第三步 注 A ACEI或ARB B 受体阻滞剂 C 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 D 噻嗪类利尿剂 受体阻滞剂 ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素 受体阻滞剂 F 低剂量固定复方制剂 第一步均为小剂量开始 药物治疗后血压未达标者 可使原药基础上加量或另加一种降压药 如血压达标 则维持用药 第二步也是如此 联合治疗 单药治疗 2010版 中国高血压防治指南 4 降压药的联合应用 联合用药的意义 联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法 许多高血压患者 为了达到目标血压水平需要应用 2种降压药物 1 联合用药用的适应证 2级高血压和 或 伴有多种危险因素 靶器官损害或临床疾患的高危人群 往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物 如仍不能达到目标水平 可在原药基础上加量或可能需要3种 甚至4种以上降压药物 2 联合用药的方法 两药联合时 降压作用机制应具有互补性 因此 具有相加的降压作用 并可互相抵消或减轻不良反应 例如 在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂 降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度 同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果 2010版 中国高血压防治指南 5 降压药的联合应用 3 联合用药方案 我国临床主要推荐应用的的优化联合治疗方案是二氢吡啶类CCB加ARB 二氢吡啶类CCB加ACEI ARB加噻嗪类利尿剂 ACEI加噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类CCB噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类CCB加 受体阻滞剂 2010版 中国高血压防治指南 6 降压药的联合应用 4 固定配比复方制剂 是常用的一组高血压联合治疗药物 通常由不同作用机制的两种降压药组成 也称为单片固定复方制剂 与分别处方的降压联合治疗相比 其优点是使用方便 可改善治疗的依从性及疗效 是联合治疗的新趋势 对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一 应用时注意其相应组成成分的禁忌症或可能的不良反应 新型的固定配比复方制剂 一般由不同作用机制的两种药物组成 多数每天口服1次 每次1片 使用方便 改善依从性 目前我国上市的新型的固定配比复方制剂主要包括 ACEI 噻嗪类利尿剂 ARB 噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类CCB ARB 二氢吡啶类CCB 受体阻滞剂 噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂等 2010版 中国高血压防治指南 7 联合治疗方案推荐参考 2010版 中国高血压防治指南 联合治疗方案推荐参考 7 2010版 中国高血压防治指南 联合治疗方案推荐参考 7 2010版 中国高血压防治指南 7 8 内容 ARB 利尿剂是优化降压组合 高血压治疗的现状 起始联合治疗的优势 起始固定复方制剂 更多获益 9 内容 ARB 利尿剂是优化降压组合 高血压治疗的现状 起始联合治疗的优势 起始固定复方制剂 更多获益 2010版 中国高血压防治指南 10 PatriciaMKearney etal Lancet 2005 365 217 23 2000 2025年 全球高血压患者平均增幅高达60 高血压患者数 百万 成熟的市场印度拉美及加中东地中国其他亚洲撒哈拉以南经济国家勒比地区及岛国非洲国家 2000年 2025年 2 4 3 1 1 2 2 1 1 1 2 0 0 7 1 5 1 8 2 99 0 7 1 3 0 8 1 5 0 1 2 3 4 2010版 中国高血压防治指南 PatriciaMKearney etal Lancet 2005 365 217 23 10 2010版 中国高血压防治指南 PatriciaMKearney etal Lancet 2005 365 217 23 11 我国高血压控制率仅为8 远远落后于发达国家 SaileshMohan NormR C Campbell Hypertension2009 53 450 451 血压控制率 11 SaileshMohan NormR C Campbell Hypertension2009 53 450 451 11 戚文航 潘长玉 林善琰中华心血管病杂志200735 3 457 460 12 ASCC研究 74 4 的我国高血压患者为心血管高危 极高危人群 患者比例 26655例原发高血压患者登记调查 74 4 戚文航 潘长玉 林善琰中华心血管病杂志200735 3 457 460 ASCC研究 74 4 的我国高血压患者为心血管高危 极高危人群 12 戚文航 潘长玉 林善琰中华心血管病杂志200735 3 457 460 ASCC研究 74 4 的我国高血压患者为心血管高危 极高危人群 13 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 伴发冠心病 糖尿病 肾脏疾病患者血压达标率更低 达标血压 糖尿病或肾病患者血压 130 80mmHg 其他患者 140 90mmHg 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 伴发冠心病 糖尿病 肾脏疾病患者血压达标率更低 13 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 伴发冠心病 糖尿病 肾脏疾病患者血压达标率更低 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 伴发冠心病 糖尿病 肾脏疾病患者血压达标率更低 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 13 伴发冠心病 糖尿病 肾脏疾病患者血压达标率更低 胡大一等 中国门诊高血压患者治疗现状登记研究 中华心血管病杂志 2010年3月 14 中国人群心血管疾病年龄标化死亡率近20年变化 1990to2008 2009中国卫生统计年鉴 1 100000 27 130 126 73 15 内容 ARB 利尿剂是优化降压组合 高血压治疗的现状 起始联合治疗的优势 起始固定复方制剂 更多获益 16 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 注 一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究 医生比例 24 26 34 41 72 0 20 40 60 80 依从性差 未及时联合治疗 单药疗效不佳 无法耐受加量副作用 剂量调整繁琐 血压不达标原因调查 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 16 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 16 依从性差 单药疗效不佳 未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因 PeterBramlage etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 4 783 91 起始联合治疗能否提高达标率 18 TALENT 多中心 随机 双盲 平行组试验 Reproducedwithpermissionfrom ManciaG TheTALENTStudy EuropeanCardiology2008 4 1 405例有高危因素的高血压患者 双盲治疗 双盲治疗 硝苯地平控释片20mg 替米沙坦80mg 硝苯地平控释片20mg 替米沙坦80mg 硝苯地平控释片20mg 替米沙坦80mg 如果需要 可提高硝苯地平控释片剂量 再联合治疗8周 0weeks 8weeks 16weeks 24weeks A B C 19 在心血管风险升高的高血压患者 联合可有效降压 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway BP mmHg 治疗 A组 硝苯地平控释片20mg 替米沙坦80mgB组 起始硝苯地平控释片20mg然后在8周时增加替米沙坦80mgC组 起始替米沙坦80mg然后在8周时增加硝苯地平控释片20mg 19 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway 在心血管风险升高的高血压患者 联合可有效降压 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway 19 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway 19 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway 在心血管风险升高的高血压患者 联合可有效降压 19 ManciaG etal Abstractpresentedatthe20thEuropeanMeetingonHypertension 18 20June2010 Oslo Norway 20 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 ACCELERATE研究 21 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 Oncethemonotherapypatientsprogressedtocombinationtheraphy theirbloodpressurefelltowards butnevernumericallycaughtupwiththatoftheinitialcombinationgroup 1 4mmHg p 0 059 ACCELERATE研究 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 21 ACCELERATE研究 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 ACCELERATE研究 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 21 ACCELERATE研究 Lancet 2011Jan22 377 9762 312 20 22 启示 初始联合治疗比起始单药治疗更早控制血压 但对长期控制血压并无优势 早期血压控制能否改善预后 24 VALUE Systolicbloodpressureinstudy JuliusSetal Lancet June2004 363 mmHg 0 1 0 2 0 3 0 4 0 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 Months orfinalvisit 5 0 DifferenceinSBPBetweenValsartanandAmlodipine 1 0 Valsartan N 7649 Amlodipine N 7596 135 140 145 150 155 mmHg Months orfinalvisit SittingSBPbyTimeandTreatmentGroup Baseline 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 4 0mmHg VALUE Systolicbloodpressureinstudy JuliusSetal Lancet June2004 363 24 VALUE Systolicbloodpressureinstudy JuliusSetal Lancet June2004 363 25 早期降压有效的患者获益更多 WeberMAetal Lancet 2004 363 2047 49 致死 非致死性心脏事件 致死 非致死性脑卒中 全因死亡 心肌梗死 心衰住院 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 早期降压有效患者 n 9336 非早期降压有效患者 n 5663 95 CI 一月内SBP降低 10mmHg 一月时SBP 基线血压 P 0 05 P 0 01 0 88 0 79 0 97 0 83 0 71 0 98 0 90 0 81 0 99 0 89 0 76 1 04 0 87 0 75 1 01 风险比 VALUE试验 早期降压有效的患者获益更多 WeberMAetal Lancet 2004 363 2047 49 25 早期降压有效的患者获益更多 WeberMAetal Lancet 2004 363 2047 49 26 早期血压差异 更多CV获益 ASCOT研究 Bj rnDahl f etal Lancet2005 366 895 906 研究早期 1年 两组血压即出现显著差异 A方案B方案 n 9639 收缩压mmHg 120 140 160 180 年 基线 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 4 5 5 5 5 137 7 136 1 随访结束 163 9 164 1 n 9618 平均差异 2 7 p 0 0001 B方案患者CV风险显著低于A方案患者 A 阿替洛尔 氢氯噻嗪 B 氨氯地平 培哚普利 p 0 0001 脑卒中 心血管事件 心血管事件死亡 p 0 001 发生率 p 0 0003 年 3M 5 9mmHg 早期血压差异 更多CV获益 ASCOT研究 Bj rnDahl f etal Lancet2005 366 895 906 26 早期血压差异 更多CV获益 ASCOT研究 Bj rnDahl f etal Lancet2005 366 895 906 27 SCOPE研究 提早3个月降压治疗 非致死性脑卒中发生风险降低达27 8 HansLithell etal JHypertens2003 21 875 86 p 0 04 一开始即降压治疗组n 2477 3个月后开始降压治疗组n 2460 100 72 2 非致死性脑卒中 平均随访3 7年 风险降低27 8 SCOPE研究 提早3个月降压治疗 非致死性脑卒中发生风险降低达27 8 HansLithell etal JHypertens2003 21 875 86 27 HansLithell etal JHypertens2003 21 875 86 27 SCOPE研究 提早3个月降压治疗 非致死性脑卒中发生风险降低达27 8 HansLithell etal JHypertens2003 21 875 86 27 SCOPE研究 提早3个月降压治疗 非致死性脑卒中发生风险降低达27 8 HansLithell etal JHypertens2003 21 875 86 EarlyBPDifferencesAssociatedwithOutcomes ALLHATCollaborativeResearchGroup JAMA 2000 283 1967 75 Staessenetal Lancet 1997 350 9080 757 64 Lithelletal JHypertens 2003 21 875 886 Dahl fetal Lancet 2005 366 895 906 28 ALLHAT1 15 stroke p 0 02 chlorthalidonevslisinoprilSyst Eur2 28 stroke p 0 01 earlyvslatetreatmentwithCCBSCOPE3 28 stroke p 0 04 candesartanvscontrolASCOT4 23 stroke p 0 0003 amlodipine basedregimen 29 启示 对于高危人群 尽早启动降压治疗 控制血压越早越好 起始联合治疗能帮助大部分患者降低血压至目标值 即使是高危难治性高血压患者 哪怕是血压小的差别 2mmHg以上 都显示出对预后的不同影响 强调起始合理的联合用药 30 起始联合治疗 众多权威指南的一致推荐 31 内容 ARB 利尿剂是优化降压组合 高血压治疗的现状 起始联合治疗的优势 起始固定复方制剂 更多获益 31 内容 32 ARB 利尿剂是众多指南推荐的优化降压组合 GiuseppeMancia etal JournalofHypertension2009 27 2121 58 GradmanAH etal Combinationtherapyinhypertension JAmSocHypertens 2010 4 1 42 50 OgiharaT etal HypertensRes2009 32 1 3 107 张维忠 中华高血压杂志 2007 15 z1 23 5 2010ASH联合治疗专家共识 ACEI 利尿剂ARB 利尿剂ACEI CCBARB CCB ACEI 利尿剂 ARB CCB ACEI CCB 2009日本高血压学会指南ARB 利尿剂是首选的联合降压方案之一 2007单片复方制剂ARB HCTZ临床应用中国专家共识 在新诊断的高血压患者 无并发症的轻 中度高血压患者 包括老年收缩期高血压 合并糖尿病或代谢综合征 推荐ARB HCTZ固定剂量联合进行初始降压治疗 2009ESH高血压指南再评价 有直接循证证据的组合 Preferredcombination 33 ARB DIURETIC联合治疗 在多种降压药物联合治疗方案中 ARB DIURETIC是一种双赢的联合方案 DIURETIC明显提高ACEI的降压幅度和速度 ARB显著减少和减轻DIURETIC的不良反应 34 ConlinPR etal AmJHypertens 2000 13 418 34 34 34 ARBs降压疗效的荟萃分析43项研究 11281例 DBP mmHg 降压有效率 单药低剂量8 2 8 950 单药高剂量9 5 10 455 低剂量 HCTZ9 9 13 670 35 LargeHypertensionTrialsComparingTwoorMoreAgents OneIncludingaThiazideDiuretic JAmHypertension28January2010 37 Dose SBPandPotassium SBP 10mmHg K 0 2mmol L 38 incidencerateofdiabetesbychangeinserumpotassium R 0 54 P 0 01 Zillich A J etal Hypertension2006 48 219 224 Copyright 2006AmericanHeartAssociation 39 HazardRatioofCardiovascularEvents CoronaryHeartDisease Stroke andAll CauseMortalityAccordingtoHypokalemicStatusatYear1 Hypertension 2000 35 1025 优化组合 ARBLosartan 利尿剂HCTZ 41 内容 ARB 利尿剂是优化降压组合 高血压治疗的现状 起始联合治疗的优势 起始固定复方制剂 更多获益 42 Hypertension2006 47 345 351 43 EffectsofTIscoreonbloodpressurecontrolratesaredepicted 44 Okonofua E C etal Hypertension2006 47 345 351 Copyright 2006AmericanHeartAssociation Compliance Safety andEffectivenessofFixed DoseCombinationsofAntihypertensiveAgents AMeta Analysis Hypertension55 2 2010 399 407 45 Compliance Safety andEffectivenessofFixed DoseCombinationsofAntihypertensiveAgents AMeta Analysis Hypertension55 2 2010 399 407 46 各国高血压指南推荐FDC作为起始降压治疗 47 氯沙坦 氢氯噻嗪vs ARB CCB 48 ShimosawaT etal HypertensRes2007 30 9 831 837 两组降压幅度相当 氯沙坦 氢氯噻嗪vs ARB CCB 49 ShimosawaT etal HypertensRes2007 30 9 831 837 血压达标率 20 30 40 50 60 70 80 10 40 38 33 63 0 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 坎地沙坦8mg 氨氯地平5mg 65岁以上 整体 SBP 氯沙坦 氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降 50 CushmanWC etal JClinHypertens Greenwich 2002 4 2 101 107 a分级定义为基线ISH的严重程度 ISH定义为平均收缩压140到200mmHg而舒张压为70到89mmHg B按需要50mg氯沙坦增至50mg氯沙坦 氢氯噻嗪12 5mg或到氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 一级 140 159mmHg a 12周后收缩压自基线改变 mmHg 氯沙坦 氢氯噻嗪b安慰剂 n 32P NS n 31 n 98与安慰剂相比 P 0 001 n 95 n 27与安慰剂相比 P 0 001 n 25 二级 160 179mmHg a 三级 180 200mmHg a 35 30 25 20 15 10 5 0 10 6 4 6 8 3 19 2 8 2 28 4 主要终点 12周后收缩压自基线的改变 应用氯沙坦 氢氯噻嗪者血压下降19 2mmHg 而安慰剂血压下降7 6mmHg P 0 001 氯沙坦 氢氯噻嗪对肥胖型高血压患者的疗效 51 4周前 随机化 第4周 第8周 第16周 第12周 安慰剂导入期 活性药物治疗 氯沙坦50mg 氯沙坦100mg 氯沙坦 氢氯噻嗪100 12 5mg 氯沙坦 氢氯噻嗪100 25mg 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂 本研究中坐位收缩压 180mmHg和 或坐位舒张压 115mmHg 8周后坐位舒张压 110mmHg 的患者终止本研究 肥胖患者使用氯沙坦 氢氯噻嗪后血压显著下降 52 氯沙坦