放射性与化疗性肺损伤

放射性与化疗性肺损伤 肿瘤医院 1 NSCLC放疗疗效有限60 伴有局部复发 生存率在0 9 2 加速超分割改善生存率 9 3 放化疗可改善疗效4 适形放射治疗疗效 5 增敏剂6 保护剂 化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗药物本身引起肺损伤回顾性肺损伤导致肺耐受下降 接受50Gy的潜在治愈肿瘤的剂量时 并不一定产生严重并发症 但合用化疗时 在可耐受的30 50Gy剂量将产生严重的肺损伤 肺泡结构 3亿个肺泡 50 100平方米表面积 II型细胞数量占优但仅占4 放射性肺损伤的病理生理1 I II型 血管上皮和成纤维细胞等受损2 表面活性物释放肺泡腔和血液内 肺泡细胞脱落至肺泡腔 使肺泡张力增加和肺顺应性 导致塌陷 3 内皮细胞通透性 血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡 4 II型细胞增殖替代受损的I型细胞 形成无功能性修复 6 成纤维细胞激活增生 使修复和持续损伤共存 7 残存肺泡萎缩 血管增厚阻塞 胶原纤维增多纤维化 5GY时 可见以上改变 表1 放射性肺纤维化的实验病理生理学 HE染色观察肺纤维化 Masson染色观察Collagen TGF 免疫组化 表2 肺组织急慢性反应的 值 放射性损伤的病程 潜伏期 常见于更新慢的组织 急性期 在更新快的组织常有此期 而更新慢的组织不明显 慢性期 在更新慢的组织常见 一般在放射后3 6月出现 其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数 放射性损伤与修复的条件1 有靶细胞2 有能力再生和修复放射性损伤 靶细胞 实质细胞 血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞 更新快的组织 实质细胞更新慢的组织 血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞 放射性肺损伤分子生物学 一 放射性损伤敏感性受宿主基因支配Turesson等报道 在乳腺癌病人中 相似治疗可见不同的毛细血管扩张 Hall也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果 Rubin等报道 在C57BL 6小鼠 放射后易出现纤维化 C3H HeJ小鼠 放射后不易出现纤维化 二 细胞因子起启动 调节和放大作用1 受损伤的细胞释放细胞因子 2 细胞因子与膜受体结合 传递信号至其它细胞 导致其他细胞参加其过程 3 细胞改变基因表达 膜受体和蛋白合成 导致基质蛋白的大量合成 4 细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期 5 在这过程中 细胞因子间与细胞间可相互作用 6 细胞因子同上皮 内皮 巨噬 成纤维细胞相互作用 放射性肺损伤中细胞因子 放射线 靶细胞DNA受损 细胞mRNA TGF beta等细胞因子合成释放 细胞增生 TGF 信息入细胞DNA 细胞膜受体 mRNA 基质蛋白合成 TGF 1的主要三大生物学功能1 调节细胞生长作用 抑制与促进 1 对上皮 内皮和造血细胞等是一抑制因子 2 通过受体传导信号 引起可逆转化的G1细胞抑制 3 作用于细胞周期调节基因 抑制细胞生长 4 加速细胞apoptosis 5 TGF 1有双相功能 能使成纤维细胞和成骨细胞加速生长 此功能明显 2 抗炎性作用 1 抑制T和B细胞生长和活性 使自然杀伤细胞和IGA下降 2 抑制NO产物 调节巨噬细胞的细胞毒性 3 调节细胞外基质含量1 增加细胞外基质合成 2 减低和抑制细胞外基质降解酶的含量 使细胞外基质降解酶的含量降低 3 TGF 1可导致健康的动物产生纤维化 4 在肝 肺发生纤维化者 血浆TGF 1和组织内TGF 1表达增加 4 它与PDGF IL 1 IGF 1和TNF 相互作用导致肺纤维化与损伤的修复 TGF 1含量与组织损伤的关系 三 放疗反应是主动免疫反应所致 受野内外的免疫细胞影响1 正常淋巴细胞和巨噬细胞 放射野内调节II型细胞 淋巴细胞和巨噬细胞 激活成纤维细胞 1 放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎 可能是一超敏反应的结果 2 BAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数 放射后双侧都减少 但不久恢复正常 3 恢复后 野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺 扩大炎性表达 2 细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞 正常肺内调节II型细胞 淋巴细胞和巨噬细胞 激活成纤维细胞 导致野外纤维化 1 放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现 2 野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减少 3 放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致 1 在一侧肺照射后的BAL研究发现 1 第一周 同侧巨噬细胞减少 4周后高于正常水平 而后恢复到稍低于正常 2 激活的巨噬细胞 在同侧可见于任何时间 但在对侧肺 8周时发现高于正常 2 Roberts 乳腺癌放疗后 双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎 有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高 纤维化重 四 晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子 抑制剂或受体阻断剂缓和 逆转或被预防1 IL 6调节免疫和炎性细胞反应 在纤维化中起重要作用 II型 淋巴 巨噬 上皮和成纤维等细胞产生 可被抑制和强化 2 许多自发免疫可被保护 Fuks 内皮细胞释放的bFGF 通过保护内皮细胞 预防RP 而保护正常肺 使PDGF和TGF 减少 3 Chang 用 interferon可增加肺癌细胞的放射敏感性 在可肺组织纤维化期有保护作用 但在放肺炎期增敏作用 临床放射性肺损伤 肺功能评分 0级 正常活动时 象正常人 1级 步行或爬二层楼梯有气短 2级 气短重 步行赶不上正常人 3级 行走时有气短 不能坚持正常工作 4级 日常活动时有气短 RTOG急性放射性肺炎分级标准0级 正常无症状 或仅有放射性改变 1级 轻中度干咳 用力活动时有呼吸困难 2级 持续性咳嗽 需麻醉类镇咳药 轻活动有气短 3级 咳嗽重 需要用激素治疗 休息时气短 4级 肺功能不全 持续吸氧 5级 致命 影像学改变 影像学改变 影像学改变 影像学改变 影像学改变 影像学改变 表2 晚期放射性肺损伤的SOMA分级 表3 放射性肺炎发生情况 表4 胸部放疗后的放射影像学改变 表5 胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较 表6 胸部放疗后肺功能变化 全身或半身照射 TBI与HBI 1 RP的临界值为7Gy TD5为8 2Gy TD50为9 3Gy 而TD90为11Gy 肺校正后剂量 2 2Gy变化可导致致死性放射性肺炎从0到50 的发生率3 肺校正因子为15 20 如不行校正 临界值也可导致严重并发症 4 低剂量率 从0 5到0 1Gy 秒 可减少RP的发生 从90 到50 全肺分次照射 儿童20Gy后 肺体积减少60 11 14Gy可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化 成人全肺加纵隔16 25Gy 1 5 2Gy约15 发生RP20次照射时 DT5为26 5Gy TD50为30 5Gy 分次部分肺放疗 肺功能和影像学异常与分次 射野大小有关 50 90 出现影像学异常 增加5 ED值将导致增加12 RP发生 30GY 10 15天到45 50GY 25 30天放疗 30 90 有影像学异常 Roach 1996 分析27治疗组1911例 发现每日分次剂量 2 67Gy 分次 1次 日与2次 日 与总剂量与放射性肺炎有关 特别在大剂量加化疗者明显 NTCP预测放射性肺损伤NTCP Normaltissuecomplicationprobability NTCP 1 2II 1 2 exp x2 2 dx cT NTDmean NTD50 m NTD50 Duke大学医学中心和荷兰等研究结DVH V30或V20 可用于预测放射性肺损伤 照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性 影响因素多 肺功能 合并治疗和个体差异等 DVH值与放射性肺炎的关系 Graham 化疗药物对肺组织的损伤 化疗药物致肺损伤的作用机理1 对肺泡细胞 内皮细胞等细胞产生毒性作用2 扩大放射性损伤3 使细胞为超免状态4 启动自动免疫系统 1 从微小到致命性的肺毒性 2 导致直接和间接的早期与晚期肺毒性3 不同化疗药物作用不同靶点4 可逆和不可逆的肺损伤5 一般在疗后的2个月 6 一些可修复损伤 合用照射后可能不可修复的潜在性致死性损伤7 化疗药物也可使放疗中可修复亚致死性损伤为潜在性致死性损伤 急性间质性肺炎 氨甲蝶磷 MTX 博来霉素 平阳霉素和环磷酰胺 CTX 急性肺水肿 常见阿糖胞嘧啶类 Ara C CTX和可见MTX CTX和合用长春新碱与丝裂霉素支气管痉挛 CTX 长春新碱 MTX等 胸腔积液 MTX肺纤维化 MTX 博来霉素 平阳霉素 CTX与丝裂霉素肺静脉闭塞 CTX MTX 博来霉素和平阳霉素支气管梗阻性组织肺炎 BOOP 博来霉素与CTX 急性间质性肺炎 初期或几个月后 以气短明显 干咳少痰多见 少数有低热 其症状呈进行性发展 阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高 胸部影像学 间质浸润或间质与肺泡浸润 机理 机体对化疗药物超敏所致 一般可恢复 激素治疗疗效好 肺水肿 极严重并发症 非心血管病变性肺水肿 临床表现 呼吸憋迫综合征 ARDS 相似 疗后几个月到几年暴露在高浓度氧治疗易发生 氧治疗浓度不高于30 晚期肺毒性常为肺纤维化 疗后2个月多见绝大多数化疗药物都可引起肺纤维化 常见BCNU 博来霉素 平阳霉素 CTX与丝裂霉素等 博来霉素可引起10 30 的肺纤维化 1 2 的致命性 儿童肺纤维化可高达70 影响因素 总剂量 年龄 肾功能状况 是否同时放射治疗和其他化疗药物 1 Bleomycin间质肺炎导致肺纤维化 总发生率为2 40 X片为点片状结节影 有时需与肺转移鉴别 年龄大 剂量大 400U 加胸部放疗 氧疗 肾功能差或加用其他化疗药物时 增加到35 55 Bleomycin加放疗 19 肺毒性 10 为致死性 500U单用时 只见1 2 的致死性肺毒性 但30U加放疗即可有致死性毒性 其损伤与剂量有关 2 Alkylatingagents间质性肺炎为最通常的病灶表现 Philips报道dactionamycin CTXandvincristine扩大放疗致死性损伤 CTX肺损伤与用药时间有关 BCNU最容易导致肺损伤 约70 将发生限制性肺功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能 DLCO BCNU治疗儿童肿瘤 35 存活者死于肺纤维化 其中12 在3年内 24 在7 12年间隔后死于肺纤维化进展 结合BCNU化疗也可导致高的肺部并发症 乳腺癌病人用CTX BCNU和顺铂后 80 病人有DLCO减少 10 病人发生致命性的肺炎 3 MTX3 8 肺毒性 停药后恢复 4 抗生素类 Doxorubicin 为一潜在导致放射性肺炎 24例病人给与低剂量加放疗 13例有放肺炎 丝裂霉素 无剂量依赖 33 为致死性 麻醉和放射治疗为其危险因素 在美国第二次全国Wilms肿瘤研究中 发现vincrinstine doxorubicinandactinomycinD可致肺毒性 当减半量后 治疗并发症死亡从6 到0 5 白消胺 常用于骨髓移植前的准备治疗严重进展性的肺纤维化大剂量后约6 可发生 一般在治疗后41个月6 丝裂霉素 间质性肺炎与肺纤维化发生率约为5 10 疗后3 5个月多见 诊断 1 临床症状 气短明显 咳嗽 无明显吐痰 2 胸部影像学 肺部间质性 少数病人也可能正常 3 肺功能检查 肺体积减少和弥散功能下降 DLCO 4 肺泡灌洗液 排除肺部感染和化疗后间质性肺炎 必要时可进行肺组织活检来排除肺部感染 治疗1 激素治疗 高剂量治疗4 6周 强的松1mg kg 天 而后逐步减量 2 非常敏感 通常可恢复正常 3 博来霉素引起的肺损伤对激素治疗的反应较差 可能致死 4 白消胺引起的肺纤维化疗效最差 在肺纤维化的病人中 大约80 的病人致死 化疗药物与放射线相互作用对肺损伤 Withers等1 约10 亚临床灶有少于10个有无限制增殖的肿瘤细胞 20 亚临床灶有小于100个无限制增殖的肿瘤细胞 2 在放射治疗前给予1或2个周期化疗后可被杀灭 3 如果治疗的目的是延缓细胞增生数 延长肿瘤细胞的倍增时间也达到了化疗的目的 4 化疗应在局部治疗前用 才能达到放化疗结合增加疗效的目的 化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗1 本身的肺损伤2 耐受下降 使30 50Gy可耐受剂量将产生严重的肺损伤 原因 与放疗结合时 化疗药物引起的可修复损伤不能修复 还使放疗的潜在致死性损伤增加3 回顾性肺损伤 放射性肺损伤与修复持续长 化疗使有些损伤不能修复 加上本身的作用导致化疗中出现放射性肺炎 泰素扩大放射性肺损伤的研究 实验方法实验动物 10 12周雄性BALB C小鼠分组 对照组单用泰素单纯照射泰素后10天加照射泰素与照射同时照射后10天加泰素组剂量和体积 21Gy 5f 5d 30mg kg 2f 5d 双侧全肺观察点 处理后第1 2 3 4 5 6个月实验终结点 灌洗右肺 保存左肺 检测肺纤维化积分 肺泡壁肿胀和炎性细胞浸润 灌洗液细胞数与分类和蛋白含量 血浆TGF 肺纤维化积分评分标准 0分 正常1分 肺泡或细支气管壁少许纤维化2 3分 中度纤维化而无结构改变4 5分 明确的肺泡结构改变和纤维小结6 7分 为严重结肺泡结构改变和大片纤维化8分 完全纤维化 处理后小鼠存活情况 对照组 放疗加泰素各组与单纯照射P 0 05 对照组 单纯照射 照射加药组 加药照射组 同步者 单纯用药 表1各组小鼠观察期间的死亡情况 2 3 84 P 0 05 表2不同处理后小鼠出现胸水情况 肺泡灌洗液的蛋白含量 第4个月各放射加药组与单纯照射组P 0 05 肺泡灌洗液的细胞数 肺泡壁肿胀水肿和细胞浸润情况 CRTRTRT CTCTCT RTControl 在RT CT组与RT组间P0 05 肺纤维化积分 在第4个月各放射加药组与单纯照射组P 0 05 第1个月的肺损伤情况 泰素照射同步 单纯照射者 泰素后照射 照射后泰素 单纯泰素 正常对照 第3个月的肺损伤情况 泰素照射同步 单纯照射者 泰素后照射 照射后泰素 单纯泰素 正常对照 第4个月的肺损伤情况 泰素照射同步 单纯照射者 泰素后照射 照射后泰素 单纯泰素 第6个月时肺损伤情况 泰素照射同步 单纯照射者 泰素后照射 照射后泰素 单纯泰素 正常对照 结论 1 泰素扩大肺组织的放射性损伤2 泰素加重放射性肺损伤损伤在第4个月明显3 单纯泰素本身也可致肺组织损伤4 泰素与放射使肺实质细胞潜在致死性损伤增加 VanderMaase等1 小鼠全肺单次 照射前或照射后单次最大耐受剂量阿霉素 博来霉素 丝裂霉素和伯类药物 2 最大损伤在化疗与放射治疗同时 几天或一周间期合用者毒性相对较小 但仍明显的增加 3 加阿霉素或CTX 博来霉素 丝裂霉素肺耐受剂量明显减少 同时者放射剂量仅为单纯照射的1 3到1 2 4 用5 FU MTX和铂类药物者不影响对放射线的耐受 表9 RTOG肺癌放化疗随机分组结果 1 Monson报道83例放疗或放化疗的肺癌病人 17例 20 发生放射性肺炎 2例 约10 因放射性肺炎死亡 合用化疗者的肺纤维化严重 常发生野外 2 何杰金氏病的放化疗中放射性肺炎为11 而单纯放疗者仅为3 3 骨髓移植的放化疗乳腺癌 64 发生间质性肺炎需激素治疗 4 Actinomycin和adriamycin本身对肺的直接损伤不明显 但有激活放射性肺炎的作用 2 Yamada 1998 17 66例CRT的肺癌病人发生RP 同时合用 200cm2时 发生率明显增多 54 而序贯应用无不同 同时每周用CPT 11为56 与14 下肺与上肺分别为70 与20 Roach 1996 分析27治疗组1911例 发现每日分次剂量 2 67Gy 分次 1次 日与2次 日 与总剂量与放射性肺炎有关 特别在大剂量加化疗者明显 Willner 2001 38例2周期诱导化疗后3D治疗同步加泰素 不同剂量 肺炎为21 36 1 3年率73与34 肺毒性轻度增加 4 Watanabe 57例肺癌 35 PR 与性别 慢性肺疾病和化疗有关 90 在治疗中或1月内 25 位于野内 20 复发 10 死亡 5 Moh 1994 ABVA与CAV降低肺对放射线的耐受 临床放射性肺炎的诊断与治疗 多发生于放疗后1 3月 一般有诱因 照射体积与部位比剂量相对更重要 放射性肺炎的程度与面积相关 一般伴有感染 肺泡炎由淋巴性变为炎性渗出 是机体超免反应所致 个体差异 与机体对放射线的敏感有关 有放射性肺炎的病人 肺纤维化重 可至野外纤维化 临床表现咳嗽咳痰 干咳或少量白痰 伴感染明显时有黄痰 少数有血丝痰 发热 可有可无 气短 依放射性肺炎的程度而定 肺部体征 呼吸粗或少许干湿罗音 如果伴有明显感染 则罗音多 胸片 一般在两周左右才出现改变 一般与放射野的大小相关 少数有胸水 CT扫描 敏感 能了解放射性肺炎发展的期别 有利于早治与治疗方案选择和了解预后 病人的症状非常重要 CT扫描有助早诊断治疗 如胸片正常应在7 10后重复或进行CT扫描