高尿酸血症和肾脏-2015年

高尿酸血症和肾脏 痛风历史 王者之疾 帝王病 富贵病 病中之王古代罗马 西班牙 法国 英国多位国王患病名人 富兰克林达 芬奇伽利略 痛风历史 公元前2640年 埃及人发现有痛风导致大拇趾关节病变医学之父 希波克拉底 痛风为 不能步行的病 并指出痛风是富者的关节炎 痛风概述 痛风是一种尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病 与高尿酸血症直接相关 属于代谢性风湿病范畴 痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病 可并发肾脏病变 重者可出现关节破坏 肾功能受损 也常伴发肥胖 高脂血症 高血压 2型糖尿病以及心血管疾病 嘌呤代谢和尿酸合成途径图 1 焦磷酸 5 磷酸核糖 PRPP 合成酶 PRS 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶 APRT 活性 黄嘌呤氧化酶 血液中UA PH7 4 37 溶解度为381 mol l 6 4mg dl 大于此值而呈饱和状态影响UA溶解度的因素 浓度 雌激素 温度 H 浓度正常血尿酸浓度男性150 420umol L 2 5 7mg dl 女性100 360umol L 1 7 6mg dl 血尿酸浓度 血尿酸变化情况 新生儿出生后24h内血中尿酸盐浓度上升 约3天后达稳态且一直持续至青春期青春期以前的男子平均值约3 3mg dl青春期后 男性血尿酸值增加较女性快 然后维持高峰恒态 其值约5 2mg dl 至中年后 血尿酸值逐渐增高青春期后 女性血尿酸值上升不明显 于更年期后迅速上升达到与男性相似的水平这可能与雌激素的代谢有关 AnnalsofInternalMedicine131 1 8 1999 男女血尿酸基线水平与年龄的关系 高尿酸血症 由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少 导致血尿酸浓度增高男性 420umol L 7mg dl 女性 360umol L 6mg dl 高尿酸血症多见台湾岛资料男性26 1 女性17 0 汉族22 0 其中痛风发生率为2 9 山地民族62 3 其中痛风发生率为5 3 金门资料男性25 8 女性15 0 高尿酸血症流行病情况 上海资料 1996 11 1997 3 男性 420 mol Lor7mg dl 14 2 女性 360 mol Lor6mg dl 7 1 南京资料 2002 12 2003 3 男性17 6 其中痛风1 98 女性9 3 其中痛风0 72 杜蕙等 中华风湿病学杂志1998 2 2 邵继红等 疾病控制杂志2003 7 4 截止2004年 估计我国高尿酸血症1 2亿 痛风患者7500万 中国疾病与健康调查中心分析报告 美国痛风患者830万 患病率3 9 高尿酸血症流行病情况 中国的尿酸流行病学研究 年代样本年龄范围SUA均值高尿酸血症患病率198050220 60 4 4 1 01 4 F 3 4 0 91 3 1987 1988352040 58 5 8 F 4 7 1997101715以上 5 7 1 314 2 F 4 4 1 17 1 199981025 64 5 9 1 717 7 F 4 6 1 410 8 高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果 年龄 25 64岁 患病率 年龄 高尿酸血症的危害 血尿酸升高 沉积于关节 沉积于肾脏 刺激血管壁 损伤胰腺B细胞 痛风性关节炎 痛风性肾病尿酸结石 动脉粥样硬化 诱发或加重糖尿病 关节变形 尿毒症 加重冠心病高血压 高尿酸诱发高血压 高尿酸血症时 肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素 血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达降低尿酸水平可抑制高血压进展 MazzaliM etal Hypertension2001 高尿酸增强血小板聚集力和活性高尿酸诱发高血压高尿酸对血管内皮的影响尿酸在肾脏沉积 导致肾小管间质损伤 高尿酸血症是心血管肾脏病变的促发因素 高尿酸血症对血管内皮的影响 导致血管内皮局部炎症反应尿酸盐结晶沉积在血管内皮 刺激中性粒细胞和巨噬细胞 活化血小板及其凝集级联反应 同时趋化炎症介质 通过经典途径和替代途径激活补体 引发局部的炎症反应 高尿酸血症与肾脏关系密切 发病机制密切相关对肾脏影响大 尿酸的体内转运 尿酸的肾脏排泄 高尿酸血症原因分析 尿酸生成过多 10 特发性 遗传性酶缺陷 药物 溶血 骨髓增生性疾病 横纹肌溶解 剧烈运动 高嘌呤饮食 饮酒等尿酸排出减少 70 原发性 不明原因的分子缺陷导致肾脏排UA 肾功不全 代谢综合征 肥胖 乳酸中毒 甲亢 减药物混合因素 20 影响肾脏对尿酸排泄的因素 水 钠平衡状态血容量不足 UA重吸收 SUA 血容量扩张 UA重吸收 SUA 代谢产物如乳酸 酮体药物如阿司匹林 丙磺舒 吡嗪酰胺 利尿剂等其它如乙醇 肾脏疾病 尿pH值 尿量 肾脏血流量 尿酸合成量 高血糖等 药物与高尿酸血症的关系 降压药 硝苯地平 普萘洛尔 ACEI 寿比山利尿剂 呋塞米 利尿酸 氢氯噻嗪 氨苯蝶啶降血糖药 磺脲类 双胍类 胰岛素维生素 维生素B1 烟酸类 叶酸 维生素B12 维生素C抗排斥药 环孢素 MMF抗结核药 吡嗪酰胺 乙胺丁醇阿司匹林 高尿酸相关肾损害 尿酸性肾病 尿酸性肾病临床表现 急性尿酸性肾病短期内出现血UA浓度迅速增高 尿中有结晶 血尿 白细胞尿 最终出现少尿 无尿 急性肾衰竭 死亡慢性尿酸性肾病早期表现为轻到中度蛋白尿 有或无镜下血尿 血尿酸增高肾功能正常时 尿中尿酸排出量增多 肾功能衰竭时排出量减少早期肾功能变化仅为浓缩功能减退 出现夜尿增多 以后逐渐影响肾小球滤过功能 血肌酐升高痛风患者 约90 有肾功能不全 高尿酸相关肾损害 尿酸性肾病尿路结石梗阻性肾病 尿路结石临床表现 20 25 高尿酸血症并发多数患者可有肾绞痛 血尿及尿路感染症状 高尿酸相关肾损害 尿酸性肾病尿路结石梗阻性肾病药物相关性肾病急性间质性肾炎慢性间质性肾炎镇痛剂肾病等通过影响血压和血糖等导致肾损伤 当前大量研究提示血尿酸水平升高是慢性肾脏病发生和进展的重要因素之一 动物研究 临床研究 痛风的影像学诊断 1 双能CT DECT 利用不同物质在不同能量下X线衰减值不同的原理 通过计算机将不同组织用不同颜色标记出来 使不同的组织呈现出不同的颜色 使躯体组织区分定性 2 超声 US 痛风的诊断 2014年新的痛风分类标准 ACR 1 临床表现 受累关节 症状特征数目 发病病程 痛风石 2 实验室指标 血清尿酸 3 影像学 超声或双能CT X线示痛风侵袭表现 总分大于等于8分可诊断痛风 痛风的诊断 高尿酸血症的治疗 1 非药物治疗2 药物治疗 高尿酸血症的治疗 非药物治疗 避免过劳避免关节受伤避免受凉戒烟多饮水2000ml d以上减肥限制高嘌呤食物摄入 传统痛风饮食治疗 饮食治疗 限制高嘌呤食物摄入 传统痛风饮食治疗碳水化合物 代谢综合征 蛋白质不足依从性 当前不提倡严格嘌呤限制病人难以接受血尿酸降低程度有限不超过15 20 饮食治疗 含糖饮料和果汁引起痛风的风险与啤酒相当动物嘌呤与植物嘌呤对痛风的影响不同 豆制品不同的肉类对痛风的影响不同选择果糖含量较低的新鲜水果注意不仅控制饮食种类 还需注意热量的控制 推荐 地中海饮食 服用碱性药物 避免尿酸盐沉积尿pH由5 6 5 尿酸溶解度可 10倍不宜使尿pH 6 5 因此时钙盐溶解度下降 易形成结石方法晚上口服乙酰唑胺250mg碳酸氢钠口服3 6g d枸橼酸钠枸橼酸70g 枸橼酸钠49g溶于500ml水 50 100ml 次tid避免长期应用利尿药等影响肾脏排泄尿酸的药物 痛风急性期治疗 NSAIDsCOX 2抑制剂依托考昔秋水仙碱糖皮质激素生物制剂 降尿酸治疗 抑制尿酸合成 黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌醇 非布司他 促进尿酸排泄 丙磺舒 苯磺唑酮 苯溴马隆 非诺贝特 氯沙坦尿酸酶 抑制尿酸合成药物主要应用别嘌醇适应征 尿酸合成过多者 或不能应用促尿酸排泄药者用法 0 1 0 3gtid可与促尿酸排泄药物合用肾功能不全患者应进行药物剂量调整GFR15ml min50mg dGFR20 40ml min100mg dGFR40 60ml min200mg dGFR60 80ml min300mg d 别嘌醇 功效主治 原发性和继发性高尿酸血症 尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症 反复发作或慢性痛风患者 痛风石 尿酸性肾结石和 或尿酸性肾病 有肾功能不全的高尿酸血症 化学成分 本品主要成分为别嘌醇 其化学名为1H 吡唑并 3 4 d 嘧啶 4醇 别嘌醇 药理作用 本品是抑制尿酸合成的药物 别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶 阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸 从而减少了尿酸的生成 使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平 防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内 也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解 别嘌醇亦通过对次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成 本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降 而在2 4周时下降最为明显 别嘌醇 不良反应 胃肠道反应 可能会引起消化功能失调 如上腹痛 恶心 腹泻 很少因此而停药 饭后用药可减轻或避免消化系统的副作用 皮疹 一般为丘疹样红斑 湿疹或痒疹 如皮疹广泛而持久 经对症处理无效并有加重趋势时必须停药 罕见有白细胞减少 血小板减少 贫血 骨髓抑制 主要发生在肾功能不全病人中 如发生此类不良反应 均应考虑停药 其他有脱发 发热 淋巴结肿大 肝毒性 间质性肾炎及过敏性血管炎等 上述不良反应一般在停药后 别嘌醇 禁忌症 对本品过敏 严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用 别嘌醇 用法用量 成人常用量 初始剂量一次50mg 一日1 2次 每周可递增50 100mg 至一日200 300mg 分2 3次服 每2周测血和尿尿酸水平 如已达正常水平 则不再增量 如仍高可再递增 但一日最大量不得大于600mg 治疗继发性高尿酸血症常用量 6岁以内每次50mg 一日1 3次 6 10岁 一次100mg 一日1 3次 剂量可酌情调整 别嘌醇 注意事项 本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状 不能作为抗炎药使用 因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状 本品必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后 一般在发作后两周左右 方开始应用 服药期间应多饮水 并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄 本品用于血尿酸和24小时尿尿酸过多 或有痛风石 或有泌尿系统结石以及不宜用促尿酸排除药者 与排尿酸药合用可加强疗效 不宜与铁剂同服 别嘌醇 超敏反应与白细胞抗原HLA B 5801基因密切相关中国汉族 泰国基因阳性率6 10 朝鲜族12 白人2 最严重剥脱性皮炎 死亡率20 25 使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素 别嘌醇 初始剂量必须不超过100mg d 中重度CKD 初始剂量应小于50mg d 然后逐渐增加剂量别嘌醇的维持剂量可以超过300mg d 包括CKD患者对高危人群 汉人 泰国人 CKD3期以上的韩国人 进行快速PCR筛查HLA B 5801基因 标准的别嘌呤醇脱敏方案 促进尿酸排泄药物丙磺舒苯磺唑酮苯溴马隆注意点 Ccr 20ml min时无效用药期间需多饮水 尿量保持在2 3L d 促进尿酸排泄药物 氯沙坦和非诺贝特 降低血尿酸15 30 阿托伐他丁 降低血尿酸6 4 8 2 急性痛风性肾病的治疗积极治疗原发病 纠正诱发尿酸急剧增高因素大剂量别嘌醇600 800mg d增加尿量 碱化尿液 使尿pH接近6 5应用甘露醇利尿静脉滴注碳酸氢钠对不能应用别嘌醇者可应用尿酸酶氧化酶目的 使尿酸分解为尿囊素方法 1000u d静脉或肌肉注射对于持续无尿型急性肾衰竭者可选择透析治疗 尿酸达标目标值 目标值要求至少 6mg dl症状长期不缓解或有痛风石 目标值通常在 5mg dl 何时开始降尿酸治疗 急性关节炎症状缓解后2周开始降尿酸治疗在有效的抗炎治疗开始后开始降尿酸治疗 预防痛风复发治疗 首选秋水仙碱0 5mg qd或bid小剂量NSAIDs 并合用质子泵抑制剂上述药物无效时 可以采用小剂量糖皮质激素 泼尼松 10mg d 预防痛风复发治疗 疗程持续用药至血尿酸达标后3个月 无痛风石者 或6个月 有痛风石者 2014痛风诊断与管理的多国证据推荐意见 2014国外指南 痛风诊断与管理十条推荐建议 为确定诊断痛风 应对尿酸钠结晶进行鉴别 当无法鉴别时 若患者存在典型临床表现 如足痛风 痛风石 对秋水仙碱治疗反应快 和 或 特征性影像学发现时 也可支待痛风的诊断对于痛风和 或 高尿酸血症患者 推荐检测其肾功能和评估其心血管危险因素根据合并症情况及不良反应风险 使用低剂量秋水仙碱 最大剂量为2mg d 非类固醇类抗炎药 NSAID 和 或 糖皮质激素 关节内 口服或肌注 治疗急性痛风建议患者采取健康的生活方式 包括减肥 规律锻炼 戒烟 避免大量饮酒和含糖饮料别嘌醇应为一线降尿酸治疗药物 当无法使用别嘌醇时的替代方案有促尿酸排泄药物 如苯溴马隆 丙磺舒 或非布司他 仅当患者存在严重痛风且其他药物治疗失败或存在使用禁忌时 可考虑使用尿酸酶单药治疗 降尿酸治疗 尿酸酶除外 应从低剂量开始并逐渐加量 以达到血清尿酸靶目标 痛风诊断与管理十条推荐建议 在使用降尿酸药物治疗时 须对患者进行有关痛风复发风险和管理的教育 可考虑使用秋水仙碱 最大剂量为1