2016年肺癌药物治疗中药物相互作用

CancerInstitute HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences 肺癌临床治疗中的药物相互作用 大纲 概述患者过敏史 及合用药物对药物选择的影响药剂学药物相互作用药代动力学水平的相互作用药效学水平的相互作用 在说明书批准的适应症 用法用量下使用 仍会造成较严重的毒性反应 肿瘤治疗特点 药物治疗窗窄个体化差异大 长期身体与心理的考验 肿瘤患者容忍度较低 化疗方案复杂 药物治疗方案复杂 辅助用药常常被忽略 疾病诊断与发病机制 指南与共识内容不断更新 药物治疗方案及监测方式也不断在更新 规范使用难度大 患者生存期延长慢性病治疗特点 多种治疗方式相互影响 多种治疗药物相互作用 概述 挪威 肿瘤相关死亡的住院患者 4 与药物的相互作用有关 1 加拿大不卧床的化疗患者 潜在的药物相互作用27 化疗患者药物相互作用事件276起 药代动力学水平 55 药效学水平 25 非抗肿瘤药物之间 87 含抗肿瘤药物的相互作用 13 2 最常见的非抗肿瘤药物 华法林 氢氯噻嗪 喹诺酮类和昂丹司琼 危险因素 药物的数目 种类 脑转移 肿瘤药物治疗中的相互作用的发生 患者个体情况容易被忽略 过敏史 患者用药往往是环环相扣 常用保肝药物 多烯磷脂 复方甘草酸苷如患者为糖尿病患者时 临床往往选用的是复方甘草酸苷此类患者选用利尿剂应慎重 速尿会诱发低血钾的发生更换利尿剂或适量补钾 药物相互作用的定义与分类 联合或先后序贯应用两种或两种以上药物时 使原有药物的作用和效应增强或减弱的现象 根据发生呢个机制分类药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用 药剂学水平相互作用 胰岛素 药物学水平相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用 在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变 发生在药物添加到静脉输液 或注射 的容器中混合时 包括沉淀 结晶 变色以及药物与容器的相互作用 导致药物的生物利用度下降和药效降低 药代动力学 主要是研究药物在人体 主要是患者 的吸收 分布 生物转化和排泄过程的动态变化规律 并运用数字图解或方程计算来表达其规律 药物吸收分布代谢排泄 指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变 即一个药物影响了另一个药物的吸收 分布 代谢或清除 药动学水平相互作用 离子的作用pH的影响食物的影响吸附作用胃肠运动的影响削弱肠吸收机能 一 影响药物的吸收 多数靶向化疗药物为弱碱性小分子药物2011年Smelick等使用一个流行病学方法调查使用PPIs的癌症患者 他们从280万患者数据库中获得了使用PPIs处方的癌症患者的数据 评估不同癌症类型 不同治疗方案中使用抑酸药物的比率 使用率在20 55 之间 1 1 Smelick G S etal Prevalenceofacid reducingagentsincancer CA populations anepidemiologicalperspectivetopredictdrug druginteraction DDI potentialoforallyadministeredpH dependentcancertherapeutics S110 AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics NationalHarbor MD 12 17March2012 吸收过程中的药物相互作用 Table1 Physicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragents CancerInstitute HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences 吉非替尼 Erlotinib 与PPIs的相互作用 水中溶解性也体现出PH依赖型的特点 从pH值1 0时的21mg ml 随着PH的升高 显著降低到pH值7 0时低于0 001mg ml 有研究显示 在健康受试者中采用口服雷尼替丁450mg bid 单剂量服用250mg吉非替尼 吉非替尼的AUC与Cmax分别降低了44 和70 3 EuropeanMedicinesAgency Gefitinib Iressa AssessmentReport 2009 厄洛替尼 Erlotinib 与PPIs的相互作用 40mg的奥美拉唑使用7天 150mg单剂量厄洛替尼同时使用其AUC和Cmax分别减少了46 和61 雷尼替丁150mg bid的用药方法相对奥美拉唑对于厄洛替尼体内药代动力学的影响最小 其AUC和Cmax分别减少了15 和17 简单的增加厄洛替尼的剂量并不能弥补由于药物相互作用所带来的药效学的降低 2 USFoodandDrugAdministration Erloitinib Tarceva prescribinginformation 2010 克唑替尼 Crizotinib 与PPIs的相互作用 克唑替尼具有pH依赖性溶解度 在1 6 8 2的PH范围内 其从大于10mg ml至小于0 1mg ml下降 9 抑酸剂会影响克唑替尼的吸收 但是 还没有正式的研究对其记录更新 克唑替尼与高脂餐合用时AUC和Cmax降低14 产品说明书上表明 克唑替尼可不考虑食物对其的影响 9 USFoodandDrugAdministration Crizotinib Xalkori prescribinginformation 2011 质子泵抑制剂作用持续时间 服用标准剂量的PPI第5天 胃内PH 4持续时间埃索美拉唑14h雷贝拉唑12 1h奥美拉唑11 8h兰索拉唑11 3h泮托拉唑10 1h TKI与抑酸性药物同时使用的建议 药物分布 血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物 药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂 紫杉醇 多西他赛 顺铂 卡铂与昂丹司琼的相互作用 在昂丹司琼的影响下 顺铂与HSA相互作用力类型由静电引力转变为疏水作用力为主 使两者形成的复合物更加稳定 临床使用昂丹司琼治疗顺铂引起的呕吐时 可能会同时提高顺铂的血浆蛋白结合率 降低其游离药物浓度 造成药效降低 应注意调整治疗方案 在昂丹司琼的影响下 卡铂与HSA相互作用力类型未发生改变 但两者形成的复合物的稳定性下降 临床使用昂丹司琼治疗卡铂引起的呕吐时 可能会同时降低卡铂的血浆蛋白结合率 造成其游离药物浓度增大 加重其不良反应 应注意减少卡铂的用量以减轻患者的痛苦 荧光光谱法研究顺铂 卡铂及昂丹司琼与人血清白蛋白的相互作用 王琛 药物化学山西医科大学2013 学位年度 药物生物转化的主要酶系CYP酶系统 CYP1 2 3 A B C D E CYP3A CYP2D CYP2C CYP1A CYP2ECYP3A4是最常见的酶 易被药物诱导和抑制CYP2D6 CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素 遗传因素 药物相互作用 其它因素 FDA药物相互作用研究指南 2014 抗肿瘤药物的CYP和PGP特质 口服靶向药物的药物相互作用 克唑替尼 强CYP3A4抑制剂 应尽量避免与一些治疗窗窄的CYP3A4底物 如环孢素或辛伐他汀 合用或者密切监测毒副作用 厄洛替尼 与强CYP3A4诱导剂利福平合用会大幅降低厄洛替尼的暴露量 与其他中强度CYP3A4诱导剂 如苯妥英 卡马西平 巴比妥类 醋酸泼尼松龙片 贯叶连翘等 合用也可能降低厄洛替尼的暴露量 口服靶向药物的药物相互作用 吉非替尼 与中强度CYP3A4诱导剂苯妥英合用会导致吉非替尼最大血药浓度和生物利用度降低 和中药CYP4 5诱导剂人参也会发生潜在的药物相互作用 如果必须与中强度CYP3A4诱导剂合用 应将吉非替尼的用量从每日250mg提高至每日500mg 由于对CYP3A4的竞争作用 吉非替尼可增加华法林治疗的国际标准化比值 INR CYP3A4酶抑制剂药物有氨氯地平片 地尔硫片 雷尼替丁片 胺碘酮 银杏叶片 口服靶向药物相互作用的处理策略 临床常见抗肿瘤治疗中延长QTc间期的药物 抗抑郁药物 氟西汀 帕罗西汀 抗感染药物 大环内酯类 氟喹诺酮类 抗真菌 抗组胺药物 苯海拉明 雷尼替丁 胃肠动力药物 多潘立酮 西沙比利 氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用 2011年Delate等 1 调查统计了美国4个肿瘤研究中心2000年1月至2007年11月所有早期实体腺瘤并发血栓形成患者接受抗凝治疗的记录 抗凝治疗的肿瘤患者中74 选择华法林作为一线抗凝药物 15 选择低分子肝素 1 DelateT WittDM RitzwollerD etal Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer J Oncologist 2012 17 3 419 417 氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用 R 华法林主要通过CYP1A1 CYP1C19 CYP3A4代谢 而S 华法林通过CYP1C9代谢 若华法林与CYP1C9抑制剂联用 会提高血药浓度 增加出血风险 1 Gunes等 2 就5 FU对肿瘤患者CYP1C9活性的影响进行了临床药代动力学研究 结果显示5 FU对CYP1C9活性有抑制作用 这种作用在5 FU多程化疗后更明显 现此现象更倾向于发生在基因型为CPY1C9 1 1的患者中 替吉奥作为一种前体药物 其发生相互作用的风险更高 也更复杂 另外加用草酸铂会进一步增加华法令的血药浓度 增加用药风险 1 LindhJD HolmL AnderssonML etal InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements asystematicreviewandmeta analysis J EurJClinPharmacol 2009 65 4 365 375 2 GunesA CoskunU BorubanC etal Inhibitoryeffectof5 fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients J BasicClinPharmacolToxicol 2014 98 1 197 100 药物的排泄 肾小球滤过结合型游离型肾小管分泌是主动转运过程竞争抑制肾小管重吸收脂溶性 解离型与不解离型及肾小管滤液的pH值大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除 而甲氨蝶呤 MTX 和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌 培美曲塞属于一种阴离子钠盐抗肿瘤药物 体内药物70 90 以原型通过肾小球过滤和肾小管分泌经肾排泄 药代动力学研究中已经证实培美曲塞较少受药代酶影响 所以其药物相互作用多发生于肾排泄阶段 肾小球滤过是不可饱和的且不受其他药物所抑制 而肾小管分泌及重吸收的过程是可饱和的且可被其他合用药物所抑制 肾小管细胞膜上阴离子转运体 organicaniontransporter OAT 中的OAT3与OAT4在培美曲塞的排泄中起关键作用OAT族转运体具有相似的底物专属性 培美曲塞药物相互作用发生的特点 培美曲塞药物相互作用发生的特点 OAT族转运体具有相似的底物专属性 小分子的有机阴离子如对氨基马尿酸 甲氨蝶呤 非甾体抗炎药以及抗病毒核苷类似物等均为OAT的底物 当培美曲塞与这些药物合用时 由于对转运体OAT的竞争性结合 可能减少培美曲塞的排泄而造成体内药物积蓄与毒性增加 同时OAT3与OAT4抑制剂 丙磺舒 卡托普利 普伐他汀 吲哚美辛 的合用也是培美曲塞发生药物相互作用的主要机制 培美曲塞与NSAIDs的药物相互作用 布洛芬 肾功能正常患者 布洛芬每日剂量为400mg 4次 日时 可使培美曲塞