（医学课件）多发性硬化的药物治疗

多发性硬化药物治疗简介 1 病例介绍 患者 张xx 女 49岁 身高155cm 体重74kg BMI 30 8体表面积 1 795m2 M2 0 0061H cm 0 0128T kg 0 1529 M2m 0 0057H cm 0 0121T kg 0 082 M2f 0 0073H cm 0 0127T kg 0 2106 2 病例介绍 既往史 双眼交替发作视神经炎病史26年 发作3次以上 曾于外院口服激素治疗 症状可缓解 多发性硬化病史1年 给予激素治疗后好转 高血压病史3年 最高血压达155 80mmHg 规律口服硝苯地平控释片30mg qd 盐酸阿罗洛尔片10mg bid 血脂代谢异常病史3年 平素口服立普妥20mg qn 2014年9月多发性硬化发作 3 病例介绍 现病史 2015 9 1无明显诱因出现左侧肢体麻木 伴有头昏 2015 9 3自觉走路不稳 向右侧偏斜 需他人搀扶行走 2015 9 4自觉右耳听力下降 遂就诊 行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度 较2014 08 22CT所示无著变化 4 病例介绍 诊断 左侧肢体麻木 走路不稳原因待查多发性硬化 视神经脊髓炎 脑梗死 高血压病1级 极高危组 血脂代谢异常 5 病例介绍 相关治疗 1 继续激素冲击 并逐渐减量 关注病情变化 2 适当使用胃黏膜保护剂 避免应激性溃疡 补钙 监测血糖变化 3 卧床 减少活动 避免股骨头坏死的发生 6 多发性硬化的定义 多发性硬化 multiplesclerosis MS 是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病 病因不明确 可能与遗传 环境因素 病毒感染及自身免疫等相关 最终导致中枢神经系统髓鞘脱失 少突胶质细胞损伤 部分可有轴突及神经细胞受损 7 多发性硬化的现状 患病率 100 200 10万人 欧美 0 88 10 10万人 小规模流调 多于20 50岁发病女 男 2 3 1临床不能治愈5年内半数患者难以从事原先的工作 15年内50 的患者难以独立行走 30年内达到80 8 多发性硬化的分型 RRMS 急性发作与复发成稳定病程SPMS 现有RRMS 神经恶化逐渐进展PPMS 从发病即进展性神经恶化PRMS 从发病即进展性神经恶化 伴复发CIS 单次发作后到CDMS之间 9 多发性硬化的临床表现 首发症状 肢体无力感觉障碍视觉障碍 10 多发性硬化的诊断 CSF诱发电位MRI脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定 11 EDSS评分神经检查正常 所有的功能系统评分都为 没有残疾 只有功能系统的轻度异常体征没有残疾 有超过1个功能系统的轻度异常体征累及1个功能系统的轻度残疾累及2个功能系统的轻度残疾累及1个功能系统的中度残疾或累及3 4个功能系统的轻度残疾 行走不受限行走不受限 1个功能系统的中度残疾 合并有1 2个系统的评分为 或2个功能系统的评分为 或五个功能系统的评分为 其他是 或 行走不受限 即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾 评分 分 或超过前几步总和的分级 其他系统为 分 但生活自理 起床行走时间大于 小时 不休息独立行走 米行走不受限 每天大多数可以站立 能完成正常工作 但活动部分受限并需要少许帮助 特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾 评分 分 或超过前几步总和的分级 其他系统为 分 不休息独立行走 米残疾严重 影响日常生活和工作 不休息独立行走200米 1个功能系统的评分为5分 或低于前几步总和分级 其他系统为 分不休息独立行走100米 残疾严重 影响日常生活和工作 1个功能系统的评分为5分 或低于前几步总和分级 其他系统为 分间歇行走 或一侧辅助下行走100米 中间休息或不休息 2个以上的神经功能系统评分大于3 双侧辅助下可以行走20米 中途不休息 2个以上的神经功能系统评分大于3 辅助下行走不超过5米 活动限于轮椅上 可独立推动轮椅 轮椅上的时间超过12小时 1个以上的功能系统评分为4 少数情况下锥体束评分为5分几乎不能行走 生活限于轮椅上 辅助下才能挪动 不能整天呆在标准的轮椅上 需要自动轮椅 1个以上的功能系统评分为4 活动限于床 椅 轮椅 每天有一定时间在轮椅上活动 生活可以部分自理 上肢功能正常 几个功能系统的评分为4 每天大多数时间卧床 生活部分自理 上肢保留部分功能 几个功能系统评分为4 卧床不起 可以交流 吃饭 大多数功能系统评分为4 完全卧床不起 不能正常交流 吃饭 大多功能系统评分为4 死于多发性硬化 直接死因为呼吸麻痹 昏迷 或反复痫性发作 12 多发性硬化的常见并发症 痛性痉挛慢性疼痛 感觉异常 抑郁焦虑乏力疲劳震颤认知障碍性功能障碍膀胱直肠功能障碍 13 多发性硬化的药物治疗 分型与药物急性复发 糖皮质激素CIS RRMS 一线 干扰素GA二线 那他珠单抗IVIg血浆置换AZT米托蒽醌 严重复发 进展 SPMS 进展期 干扰素米托蒽醌二线 CTXMTXAZTCsAPPMS 疲劳 金刚烷胺 尿失禁 溴丙胺太林 痉挛疼痛 巴氯芬PRMS 米托蒽醌其他药物 MTXCsA克拉屈滨 Cladribine FK506 14 并发症的对症治疗 痛性痉挛 卡马西平慢性疼痛 感觉异常 抑郁焦虑 普瑞巴林 SNRI NaSSA SSRI 乏力疲劳 金刚烷胺震颤 苯海索 阿罗洛尔认知障碍 胆碱酯酶抑制剂性功能障碍 西地那非 15 多发性硬化的治疗策略 早期治疗 CIS RRMS强化治疗 联合治疗 INF 那他珠单抗 激素 MX其他治疗 CTMMTXCsA康复治疗及生活指导戴永强 胡学强 多发性硬化的治疗进展 中国处方药2010 11No 104 16 药物介绍 1 糖皮质激素 大剂量冲击疗法 方案1 1000mgQD连用3 5天输注时间3 4h方案2 500mg 1000mgQD连用3 5天 250mg 500mgQD连用2 3天3 4W内减完小剂量口服 维持治疗2 3周 效果存在争议 17 药物介绍 1 常见不良反应水电解质紊乱血糖变化消化系统症状骨质疏松及股骨头坏死感染风险精神神经症状 18 药物介绍 2 干扰素 药理作用 抑制促炎因子IFN 的表达并抑制其免疫激活作用 促使TH1 TH2细胞恢复平衡 减少促炎细胞因子分泌 减少T细胞透过血脑屏障进入CNS 直接诱导T细胞凋亡INF 1b 62 5ugihQoD每2次增加62 5ugihQoD至250ugQoD 倍泰龙 INF 1a 22ugihQ3W连用2W加至44ugihQ3W 利比 禁忌 白蛋白 甘露醇 醋酸钠过敏 严重抑郁伴自杀倾向 失代偿肝病的 孕妇及哺乳期妇女 癫痫未得到控制 19 药物介绍 2 不良反应及对策 流感样症状 寒颤 发烧 出现 2 6h持续 24h 连续使用2w 1m症状逐渐减轻注射部位反应 预热 药液 更换注射部位 局部冰敷 避免日照肝功能异常 轻度 对症 重度 停药 2w 2m白细胞降低 轻度 重度 停药 脱发 停药 20 药物介绍 2 有效性与安全性有效性 临床复发率下降30 新发病灶减少78 83 病灶容积下降14 17 CIS CDMS风险降低47 ARR及EDSS评分下降41 2 及22 8 安全性 长期应用5a 不良反应较为普遍 但多数症状轻微 大多伴随疾病的继续治疗而消失王硕 吴江 韩金鸣 干扰素 1b治疗复发缓解型多发性硬化16例疗效及经验总结 中风与神经疾病杂志2015年7月第32卷第7期武勇立 干扰素在多发性硬化治疗中的应用 泰山医学院学报JOU NALOFTAISHANMEDICALCOLLEGEVol 36No 62015倍泰龙 利比药品说明书 21 药物介绍 3 格拉替雷药理 抑制机体的过度炎性反应 激活 细胞抑制炎性反应过程 促进CD8 T细胞在中枢神经系统内表达 诱导CD8 T细胞直接杀伤CD4 T细胞 降低 细胞膜上的协同刺激分子 够产生脑源性及其他神经营养因子用法用量 20mgihQD 40mgihQ3W禁忌 1 4二氧六环 溴化氢 醋酸 二乙胺过敏 严重抑郁伴自杀倾向 癫痫未得到控制妊娠分类B级 22 药物介绍 3 不良反应及对策 胸痛 13 血管扩张 20 感染 30 皮疹 19 注射部位反应 40 60 流感样症状 14 无力 22 呼吸困难 14 其他 呕吐 恶心 心动过速 水肿 瘙痒 焦虑 23 药物介绍 3 有效性与安全性有效性 与 干扰素基本相同安全性 GA更易引起注射部位反应 更容易引起磷酸激酶 肌酸激酶的增高格拉替雷说明书曹芳 付锦 对比干扰素 与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展 中国神经免疫学和神经病学杂志2014年11月第21卷第6期ChinJNeuroimmunol Neurol2014 Vol 21 No 24 药物介绍 4 那他珠单抗药理作用 阻止 4整合素 阻止免疫细胞黏附及向组织迁移用法用量 300mg 次4周1次连续使用1Yivgtt 1h起效1m达峰0 7 2h消除半衰期11d禁忌 对本药过敏患者 妊娠分类C 25 药物介绍 4 不良反应及对策 PML 完善检查 密切监测高血压 心动过速 晕厥 肌痛 胃炎 对症与支持治疗停药进行性多发性白质脑病PML风险 1 抗JCV 多瘤 抗体阳性 2 长期使用 2Y 3 其他免疫抑制剂治疗史 26 药物介绍 4 有效性 可以降低RRMS的复发率 68 73 新病灶数减少83 减少原病灶的大小安全性 除PML外一般不良反应能耐受 PML发生率较低李媛媛 李幼平 孙鑫 那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性Meta分析 中国医学科学院学报历远 那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素 药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期那他珠单抗说明书 27 药物介绍 5 IVIg药理作用 含有IgG抗体 能形成复杂的免疫网络 所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用用法用量 0 4g kg d ivgtt连用5d之后每隔4W重复一次使用4 6次推荐用于 一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者 28 药物介绍 5 不良反应及对策 过敏反应 全身反应 可出现发热 寒战 皮疹 恶心 头疼 胸闷等 输注速度过快神经系统副作用 头疼 输注速度过快无菌性脑膜炎溶血 肾脏的损害 29 药物介绍 5 有效性与安全性有效性 EDSS评分30例患者中基本治愈5例 近期缓解者16例 总有效率70 显示急性期及亚急性期均有明显效果 慢性进展型亦有一定程度改善 安全性 输注反应 发热畏寒 肌痛 皮肤潮红等 一般出现于输注后12 24h 持续几小时可缓解 可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防杨雪松 大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析 中国实用医药2012年1月第7卷第1期ChinaPracMed Jan2012 Vol 7 No 1黄宇 免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究 内科2014年10月第9卷第5期说明书 30 药物介绍 6 米托蒽醌药理作用 DNA嵌入剂 对RNA也有干扰作用 抑制拓朴异构酶II 抑制INF 和IL 2的分泌 用法用量 8 12mg m2ivgtt 500mlN S 总剂量 140mg m2禁忌症 有骨髓抑制或肝功能不全者 心衰 31 药物介绍 6 不良反应及对策1 骨髓抑制 引起白细胞和血小板减少 定期化验血常规与血生化2 心脏毒性 监测心脏功能 尤其是左心室射血分数若LVEF 50 停药其他 恶心 呕吐 食欲减退 腹泻 32 药物介绍 6 有效性与安全性有效性 与硫唑嘌呤比较2a1 治疗组的复发率为20 0 对照组为66 7 2 EDSS评分明显降低安全性 骨髓抑制症状 左室射血分数变化陈颖 米托蒽醌治疗进展型多发性硬化的疗效及安全性观察 广东医学院学报第29卷第4期2011年8月盛明 刘慧霞 张燕柳 米托蒽醌治疗进展型多发性硬化症的疗效观察 慢性病学杂志2014年2月第15卷第2期ChronicPathematholJ February2014 Vol 15No 2 33 药物介绍 6 Meta分析结果显示 MX治疗组复发率较安慰剂组低MX治疗组EDSS评分降低 MRI确认的新发或扩大的损害数在两组间差异无统计学意义MX治疗组闭经 恶心呕吐 脱发 继发性尿路感染的发生率较安慰剂组高 但因不良反应而中止治疗的例数在两组间差异无统计学意义胡锦全 王云甫 孙延鹏 米托蒽醌治疗多发性硬化有效性和安全性的Meta分析 现代医学ModernMedicalJournal2014 May 42 5 482 486 34 药物介绍 7 硫唑嘌呤药理作用 6 MP拮抗嘌呤代谢 抑制核酸的生物合成 导致DNA破坏用法用量 1mg 2mg kg d应从小剂量开始 2W内逐渐加到治疗剂量 禁忌 对6 MP过敏者 孕妇及哺乳期妇女注意事项 硫嘌呤甲基转移酶 TPMT 缺乏 TPMT抑制剂 美沙拉嗪 柳氮磺吡啶 生长抑制剂 青霉胺 磺胺 卡托普利 避免使用活疫苗 对无活性疫苗有减灭作用 35 药物介绍 7 不良反应及对策 硫唑嘌呤的不良反应以血液系统损害最为多见 其次为肝功能损害 感染 胃肠道反应 肺毒性等1 饭后吞服 足量饮水2 定期检测全血细胞计数 监测肝肾功能 用药前8周 每周1次 后可每月1次 最长3月1次 36 药物介绍 7 有效性及安全性有效性 起效几周 几月 半衰期6 28min 38 114min能够减少复发率 但对残疾进展无效安全性 骨髓抑制 肺毒性 肝脏毒性等具有潜在致死性 尤其应注意老年患者的血液学指标 一旦出现异常反应 立即停药并对症治疗 合用别嘌呤醇应减量裴丽 罗艳 李翔 硫唑嘌呤不良反应的临床表现与安全用药 实用药物与临床2013年第16卷第9期PracticalPharmacyAndClinical emedies 2013 Vol 16 No 9药品说明书 药物临床信息参考 2008版 37 药物介绍 8 芬戈莫德 FTY720 药理作用 鞘氨醇 1 磷酸受体1 S1PR1 激动剂用法用量 0 5mgpoQD禁忌症 1 心肌梗死 不稳定性心绞痛 卒中 短暂性缺血发作 失代偿心衰 2 病态窦房结综合征病史 3 基线QTc间期500ms 4 用类Ia或类III抗心律失常药治疗 38 药物介绍 8 常见不良反应及对策头痛 流感 腹泻 背痛 肝转氨酶升高和咳嗽 39 药物介绍 8 有效性与安全性有效性 与安慰剂相比MS复发率下降55 安全性 心脏毒性 首次剂量后观察所有患者心动过缓的体征和症状至少6小时 每小时的脉搏和血压任晓威 薛晓文 治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇 1 磷酸受体1激动剂的临床研究进展 临床合理用药2014年6月第7卷第6期中ChinJofClinical ationalDrugUse June2014 Vol 7No 6B药品说明书 40 药物介绍 CTX 40岁早期进展型MS的治疗400mg m2周 总剂量 10gMTX 甲强龙0 5g或丙种球蛋白4mg冲击治疗 鞘内注射5mg 地塞米松5mg1次 周 连续4 5周 最多8周 长期口服或7 5mg WCsA 2 5mg kg d剂量需个体化 监测血药浓度 肾毒性 FK506 吗替麦考酚酯 克拉屈滨 疗程28d服药10 20mg d4 5d服用2年 41 康复及生活指导 积极的恢复训练增加对疾病的认识提高治疗的依从性避免预防接种避免过热的热水澡及强烈的阳光照晒心理调整 适量运动 适当补充维生素等 42 临床药师工作介绍 43 工作内容 协助临床确定治疗方案有效性 安全性 经济性监测患者用药情况不良反应及处置 监测计划患者用药教育提高患者依从性 44 药物对比 药物经济性 45 药物对比 米托蒽醌VS硫唑嘌呤VSIVIg有效性 米托蒽醌 硫唑嘌呤 IVIg安全性 IVIg 硫唑嘌呤 米托蒽醌经济性 硫唑嘌呤 米托蒽醌 IVIg经验性 IVIg 硫唑嘌呤 米托蒽醌 46 治疗方案的确定及相关注意事项 AZT的剂量 50mgqd一周50mgbid长期服用问题 效果评判 服用时长 停药 47 药学监护要点 现用药 奥美拉唑 20mgbidCYP2c19停药时间硝苯地平 30mgqd阿托伐他汀 20mgqnCYP3A4阿卡波糖 50mg早中停药时间氯化钾缓释片 500mgbid骨架型停药时间碳酸钙片 400mgtid 48 药学监护要点 糖皮质激素 输注注意事项 溶媒 时长停用及减量计划 电解质监测 血糖监测 停药后的监测消化系统监测 便潜血骨质疏松的预防 2 3mVitDvs骨化三醇双磷酸盐 绝经 49 水电解质紊乱 K 血浆浓度的改变治疗 补K 限Na 测血气纠正酸碱平衡于长征 庄淑萍 刘少璐 大剂量激素冲击疗法治疗脊髓损伤并发症治疗体会 中国现代药物应用2011年11月第5卷第22期ChinJModDrugAppl Nov2011 Vol 5 No 22 50 药学监护要点 硫唑嘌呤 服用注意事项 饭后 饮水制定监测计划 用药后第3 7 14 28天用药及生活指导 禁止合用美沙拉嗪 柳氮磺吡啶 合用ACEI 磺胺 别嘌醇 华法林 神经肌肉阻断剂 预防接种定期随访 51 总结 MS的分型及治疗选择 治疗方案及预后药物的选择 有效性 安全性 经济性用药过程的监测 病情变化与不良反应患者的用药教育 提高