血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中应用进展

王力宁教授简历辽宁省首批特聘教授辽宁省百千万人才工程百人层次辽宁省血液净化质控中心主任辽宁省肾脏病分会主任委员中华医学会肾脏病分会常委 6 7 8届 中国医师协会肾脏病分会常委中国女师协会理事主要从事肾小球疾病发病机制 预防 治疗的基础及临床研究 近年来承担国家 部 省 市课题40余项 获国家 部 省科技进步奖8项 发表相关论文300SCI论文60余篇 参编教材8部 主译著作1部 血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展 中国医科大学附属第一医院肾内科王力宁 血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展 血浆置换疗法是用于清除血液中大分子物质的一种血液净化治疗方法其适应症涉及自身免疫性疾病 肾脏病 血液病 肿瘤 肝脏病 代谢性疾病 神经系统疾病 器官移植等相关系统的疾病 血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展 概述临床应用 肾小球疾病 进行性肾功能减低 血液系统疾病 肾移植 冷球蛋白血症 系统性红斑狼疮小结 加拿大血浆置换工作组 CAG 数据统计 血浆置换应用状况的变化 JClinApher 2012 27 3 112 6 血浆置换在肾脏疾病治疗中的应用变化 1975年首次用于治疗一名Goodpastures肾脏病患者 Text 2001年TTP HUS 72 骨髓瘤肾病 8 Goodpasture s 5 冷球蛋白血症 5 肾移植 4 ANCA相关性血管炎 3 Text 2010年TTP HUS 63 ANCA相关性血管炎 14 肾移植 10 Goodpasture s 6 肾移植后复发的局灶节段性肾小球硬化症 5 冷球蛋白血症 2 Text 2001年狼疮性肾炎及非急进性肾小球肾炎不足1 2010年骨髓瘤管型肾病不足1 无狼疮性肾炎的病例 JClinApher 2012 27 3 112 6 2013年ASFA公布的血浆置换可作为一线治疗的肾脏疾病及指征 JClinApher 2013 28 3 145 284 血浆置换治疗 ClinJAmSocNephrol 2014 9 1 181 90 血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展 概述临床应用 肾小球疾病 进行性肾功能减低 血液系统疾病 肾移植 冷球蛋白血症 系统性红斑狼疮小结 抗肾小球基底膜肾病 唯一的RCT研究 n 17例 所有患者接受激素 CTX治疗 随机分配其中9名患者进行血浆置换 每3天1次 其余患者未接受血浆置换血浆置换组抗GBM抗体下降速度明显快于对照组 小于50天 p 0 05 血浆置换组在治疗结束 血清肌酐水平明显低于对照组 362 44vs813 62umol L p 0 05 血浆置换组透析依赖患者明显低于对照组 25 vs56 p 0 05 JohnsonJP etal Medicine Baltimore 1985 64 219 227 抗肾小球基底膜肾病 71名抗GBM疾病患者的回顾性研究 25年随访 所有患者应用标准血浆置换治疗 1次 日 至少14天或抗GBM转阴 及激素 CTX治疗 LevyJB etal AnnInternMed2001 134 1033 1042 Cr500umol L组 抗肾小球基底膜肾病 LevyJB etal AnnInternMed2001 134 1033 1042 抗GBM病血浆置换疗法的建议 2013年美国血浆置换协会 ASFA 血浆置换指南推荐对于疾病早期且未行肾脏替代治疗或合并弥漫性肺出血的抗肾小球基底膜疾病患者 血浆置换可作为一线治疗方案 对于已经透析或无肺出血患者 血浆置换的确切作用尚不明确 应个体化初始肌酐 5 7mg dl 500umol L 或需要透析患者 常因为肾小球不可逆损伤 肾脏功能难以恢复 即使这些患者行血浆置换治疗 难以从血浆置换治疗中获益 除非合并肺出血 JClinApher 2013 28 3 145 284 抗GBM病血浆置换疗法的建议 建议血浆置换剂量1 1 5个血浆容量 置换液5 白蛋白 疗程至少14天 每日一次或隔日一次 对于肺出血或近期手术 包括肾活检患者 血浆置换最后可使用150 300ml新鲜冰冻血浆作为置换液不以抗GBM抗体作为开始或停止血浆置换治疗的标志 因为小部分患者可能抗体滴度较低检测不出来 或非活动性疾病患者有时可能出现抗体阳性 JClinApher 2013 28 3 145 284 ANCA相关性血管炎 肾脏损害通常为系统性血管炎的一部分 见于肉芽肿性血管炎 GPA Wegener s肉芽肿 显微镜下多血管炎 MPA Churg Strauss综合征 少部分患者为局限于肾脏的血管炎ANCA相关血管炎标准治疗方案为激素加免疫抑制剂 已证实环磷酰胺及利妥昔单抗有效血浆置换通过清除ANCA 用于ANCA相关性血管炎治疗 血浆置换降低ANCA相关性血管炎患者进展为ESRD风险 JayneDR etal JAmSocNephrol 2007 18 7 2180 8 MEPEX研究 比较血浆置换与甲强龙冲击对严重ANCA相关性肾炎预后的影响 欧洲血管炎研究组的随机对照研究 所有患者血Cr 500mol L 口服强的松及环磷酰胺 n 137 随访12个月 血浆置换组摆脱透析比例明显高于甲强龙冲击组 进展为ESRD风险减少24 患者生存率与甲强龙冲击组无明显差异 57 80 P 0 008 76 73 P 0 68 血浆置换治疗ANCA相关性血管炎 血浆置换治疗ANCA相关性血管炎 与未行血浆置换相比 血浆置换治疗ANCA相关性血管炎未明显改善患者预后 除非以下情况 1 严重肾脏活动性病变 需要透析治疗或血清肌酐 6mg dL2 合并严重的弥漫性肺出血3 抗GBM疾病合并ANCA阳性 血浆置换治疗ANCA相关性血管炎伴中度肾衰 GregersenJW etal ClinExpRheumatol 2012 30 1Suppl70 S39 47 单中心回顾性研究 所有患者为ANCA相关性血管炎患者 且GFR 60ml min n 75主要终点事件 复合事件 死亡 ESRD及复发 血浆置换降低PR3 ANCA阳性患者复合终点事件 包括Cr 500umol L患者 血浆置换治疗ANCA相关性急进性肾炎建议 欧洲风湿病协会 EULAR 推荐对于肾脏中小血管炎的急进性肾炎患者可采取血浆置换作为辅助治疗2013年ASAF推荐对于透析依赖或合并弥漫性肺出血的ANCA相关性急进性肾炎患者 血浆置换作为一线治疗方案 对于未行透析患者 血浆置换的确切作用尚不明确 应个体化 JClinApher 2013 28 3 145 284 血浆置换治疗ANCA相关性急进性肾炎建议 建议血浆置换剂量1 1 5个血浆容量 每日一次或隔日一次 置换液5 白蛋白 对于肺出血患者使用新鲜冰冻血浆暴发型病例或弥漫性肺出血患者每日一次 此后每2 3天一次 共6 9次 JClinApher 2013 28 3 145 284 血栓性血小板减少性紫癜 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 为一组微血管血栓出血综合征 其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血 血小板减少 神经精神症状 发热和肾脏受累等TTP分为原发性和继发性两种 原发性包括遗传性和特发性TTP特发性TTP多与患者体内存在抗ADAMTSl3自身抗体 抑制物 导致ADAMTSl3活性降低或缺乏 为其主要的临床类型继发性TTP系因感染 药物 肿瘤 自身免疫性疾病 造血干细胞移植等因素引发 发病机制复杂 疗效不一未经治疗的TTP病死率达90 血浆置换清除抗ADAMTSl3抗体 补充ADAMTSl3 可逆转TTP进程 血浆置换提高特发性TTP疗效 降低死亡率 是特发性TTP首选治疗方式 NEnglJMed 1991 325 6 393 7 加拿大的102名特发性TTP患者RCT研究 血浆置换组有效率高于血浆输注组 78 vs49 p 0 002 6个月存活率高于高于血浆输注组 78 vs63 p 0 0036 有效 血小板 150 109 L 无新发神经系统症状 78 63 血浆置换治疗继发性TTP疗效不一 JClinApher 2012 27 3 112 6 血浆置换治疗TTP的建议 2013年ASFA血浆置换指南建议对于特发性TTP 血浆置换可作为一线治疗方案 一旦确立TTP 应立即实施血浆置换 如果无法实施血浆置换 可先输注血浆治疗 直到行血浆置换 1A 血浆置换每日一次 每次1 1 5血浆容量 置换液为血浆或不含冷沉淀血浆 直到血小板 150 109 L LDH接近正常后连续实施2 3天 JClinApher 2013 28 3 145 284 溶血尿毒综合征 溶血尿毒综合征 HUS 是多种病因引起的血管内溶血的微血管病 临床上以溶血性贫血 血小板减少 急性肾衰为特点 主要见于儿童根据有无腹泻 HUS分为典型和不典型典型HUS又称腹泻相关性HUS 由产生shiga毒素的大肠杆菌诱发非典型HUS是除外shiga毒素所致的HUS 又分为原发性和继发性 血浆置换疗法未明显改善腹泻相关性HUS预后 BMJ2012 345 e4565 德国298名成人腹泻相关性HUS患者的病例对照研究 血浆置换组死亡率低于非血浆置换组 3 vs9 但无统计学差异 血浆置换可用于治疗非典型HUS JClinApher 2012 27 3 112 6 血浆置换清除循环中补体调节成分或自身抗体 补充缺乏的补体调节成分 尽管缺乏前瞻性研究结果 多个指南 英国 意大利 仍建议对于非典型HUS将血浆置换作为一线治疗方式 血浆置换治疗HUS的建议 2013年ASFA血浆置换指南建议血浆置换治疗腹泻相关性HUS无效 1C 对于存在循环中H因子抗体的非典型HUS 血浆置换作为一线治疗方式 2C 补体调节成分突变的非典型HUS 血浆置换作为二线治疗方式 2C 补体膜辅助蛋白突变的非典型HUS 血浆置换无效 1C 未建议标准治疗方式 欧洲指南建议最初5天 每日一次 此后每周5次 持续2周 然后每周3次持续2周 在第33天时评估疗效 JClinApher 2013 28 3 145 284 多发性骨髓瘤肾脏损害 多发性骨髓瘤肾脏损害包括轻链或重链沉积病 管型肾病 肾淀粉样变性等多种类型 其中管型肾病占30 80 是引起急性肾损伤 影响生存率的主要原因化疗及碱化尿液是管型肾病主要的治疗方式血浆置换清除循环中轻链可治疗骨髓瘤肾脏损害 多发性骨髓瘤肾脏损害 Clark等进行一项包含14个医疗中心104例急性肾损伤的骨髓瘤肾病患者的RCT研究显示 血浆置换组与常规治疗组达到复合终点事件 治疗6个月时的死亡 透析依赖或肾小球滤过率 30ml min 1 73m2 的比率分别为57 9 和69 2 两组间无统计学差异 p 0 36 血浆置换并未改善骨髓瘤肾病患者的预后 AnnInternMed 2005 143 11 777 784 多发性骨髓瘤肾脏损害 但上述RCT研究大部分患者就诊时非透析依赖 无肾活检结果 且未行标准的化疗方案 对研究结果存在争议2013年ASFA血浆置换指南建议将血浆置换仅作为骨髓瘤管型肾病辅助治疗方式 2B 化疗 碱化尿液 水化是管型肾病初治方案对于少尿 轻链分泌 10g d或血清肌酐 6mg dl 可将血浆置换作为初治方案 局灶节段性肾小球硬化症 FSGS 特发性FSGS患者肾移植后复发风险约20 50 血浆置换清除循环中血管通透因子如心营养素样因子 1 血液结合素 血管内皮生长因子 血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体 suPAR 血浆置换联合激素 免疫抑制剂可用于肾移植后复发FSGS治疗多个回顾性队列研究结果表明血浆置换减少肾移植后复发的FSGS患者尿蛋白 甚至可完全缓解对于非移植的特发性FSGS尿蛋白 3g d 血浆置换无效 血浆置换改善肾移植后复发FSGS远期预后 血浆置换组移植肾5年存活率明显高于非血浆置换组 TransplInt 2004 17 3 151 7 P 0 02 85 30 血浆置换治疗肾移植后复发FSGS方法 肾移植后连续治疗3天 以后2周内隔日1次 总疗程至少9次 每次1 1 5个血浆容量 5 白蛋白为置换液最初3周每周3次TPE 接下来3周每周2次 此后每周1次直到3个月 每月2次直到5个月 每月1次直到9个月 JClinApher 2013 28 3 145 284 肾移植 血浆置换疗法主要应用于2种情况供者特异性抗体 DSA 或高群体反应性抗体 PRA 患者肾移植前脱敏治疗抗体介导的肾移植急性排斥反应 AMR 血浆置换利于DSA阳性患者脱敏降低肾移植排斥率 对61名DSA阳性患者比较TPE与大剂量免疫球蛋白疗效 AmJTransplant 2006 6 2 346 51 IVIG 大剂量免疫球蛋白PP 血浆置换 小剂量免疫球蛋白 利妥昔单抗PP 监测 血浆置换 小剂量免疫球蛋白 利妥昔单抗 胸腺球蛋白 DSA监测 血浆置换脱敏治疗改善HLA致敏患者存活率 p 0 001 比较血浆置换 小剂量免疫球蛋白脱敏治疗组与两个匹配的对照组之间存活率的差异 NEnglJMed2011 365 318 26 抗体介导的排斥反应 AMR AMR主要由供者特异性抗体 DSA 介导发生 表现为组织学损伤 C4d在管周毛细血管沉积目前AMR治疗常采用血浆置换联合免疫球蛋白 利妥昔单抗等 可清除循环中DSA 抑制DSA产生 血浆置换联合免疫球蛋白 利妥昔单抗提高移植肾存活率 血浆置换联合免疫球蛋白 利妥昔单抗组3年肾脏存活率明显高于大剂量免疫球蛋白组 91 7 vs50 p 0 02 DSA滴度明显降低 p 0 003 AmJTransplant 2009 9 5 1099 107 IVIG组 PE IVIG 利妥昔单抗 肾移植血浆置换疗法的方法 脱敏治疗的血浆置换可每日一次或隔日一次 直到交叉配血阴性 且移植术后至少实行4次 血浆置换的次数可以通过抗HLA滴度进行评估对于AMR 血浆置换通常需要5 6次 每日一次或隔日一次 或根据肾脏功能及DSA滴度评估血浆置换次数 冷球蛋白血症 冷球蛋白血症常与感染相关如HCV或HIV感染等有关冷球蛋白沉积于血管内皮 导致皮肤 肾脏 周围神经等系统性损害长效干扰素和利巴韦林是HCV感染相关冷球蛋白血症的标准治疗方案而对于重症冷球蛋白血症肾损害 肾病范围蛋白尿和或快速进展肾功能减退 患者 常血浆置换联合激素及免疫抑制剂 CTX或利妥昔单抗 临床报告结果显示血