药理学第二十三章肾素-血管紧张素系统(RAS)药理(修正版)

第二十三章肾素 血管紧张素系统药理 46 第一节肾素 血管紧张素系统 RAS 2020 4 18 2 肾素 血管紧张素系统 renin angiotensinsystem 简称为RAS 或肾素 血管紧张素 醛固酮系统 renin angiotensin aldosteronesystem RAAS 是一个由激素和受体组成的体液系统 当大量失血或血压下降时 这个系统会被启动 用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量 体液平衡 2020 4 18 3 一 肾素 血管紧张素系统 RAS 的构成 RAS是由肾素 血管紧张素及其受体组成的体液调节系统 在调节心血管正常生理功能及高血压 心肌肥厚 充血性心衰等病理方面起重要作用 1 肾素 renin 为一种酸性蛋白水解酶 由肾小球旁细胞合成和分泌 只作用于血管紧张素原 Ang 0 2020 4 18 4 肾素分泌的调节 交感神经张力 交感兴奋球旁细胞 1受体 肾素释放 受体阻断剂抑制肾素释放 肾内压力感受器 肾动脉灌注压 85mmHg 激活球旁细胞压力感受器 肾素释放 2020 4 18 5 致密斑 位于远曲小管起始部 C Na 如应用利尿药 可激活致密斑 肾素释放 活性物质与药物 Ang 负反馈调节肾素分泌 Ang 肾素分泌 Ang 受体拮抗药 ACEI均促进肾素释放 扩血管作用的NO 缓激肽 低血钾促肾素释放 2020 4 18 6 2 血管紧张素转化酶 ACE 含锌蛋白水解酶 存在于各种组织 血管内皮细胞上最多 使Ang Ang 也降解缓激肽等 细胞型 在细胞膜表面 对血压调节产生重要作用 血浆型 为可溶型 存在于体液中 2020 4 18 7 3 血管紧张素及其受体血管紧张素原为 2球蛋白 主要经肝脏合成释放入血 经催化生成多种Ang 后者作用于相应的受体产生作用 现已鉴定出数种Ang 如Ang Ang Ang Ang 及其受体 2020 4 18 8 二 肾素 血管紧张素系统 RAS 的功能 Ang 作用于AT1受体 主要 1 升高血压 血管收缩 促进醛固酮释放 2 心血管重构 促进心肌细胞增生肥大 心肌肥厚 促进血管平滑肌增殖肥大 血管增生 血管壁增厚 参与高血压 充血性心力衰竭 动脉粥样硬化等的病理过程 2020 4 18 9 当血压降低时 肾脏分泌肾素 肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I 血管紧张素I基本没有生物学活性 而是经血管紧张素转化酶 AngiotensinConvertingEmzyme ACE 剪切C 末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II 血管紧张素II具有高效的收缩血管作用 从而使血压升高 血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮 醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收 继而增加体液容量 升高血压 2020 4 18 10 第二节血管紧张素转化酶抑制药 ACEI 1965年 由塞尔吉奥 恩里克 费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽 可以令血管扩张 从而降低血压 这种肽后被统称为缓激肽增强因子 可抑制激肽酶II 后来利用它研制出ACEI 2020 4 18 11 一 ACEI研究发展史 1973年人工合成第一个ACEI 替普罗肽 1977年OndettiACE活性部位模型1981年第二个ACEI卡托普利合成 并且第一个上市至今上市 16种在研 80种 2020 4 18 12 二 化学结构 常用药 卡托普利 captopril 依那普利 赖诺普利 苯那普利 福辛普利等 2020 4 18 13 ACEI中可与ACE活性中心Zn2 结合的基团 1 含巯基 SH 卡托普利2 含羧基 COOH 赖诺普利3 含磷酸基 POO 福辛普利活性药 不需转化 如卡托普利 赖诺普利前体药 需转化 如福辛普利 POOR POOH依那普利 COOC2H5 COOH 2020 4 18 14 三 基本药理作用 2020 4 18 15 抑制血管紧张素转化酶 ACE 1 阻止Ang 的生成 抑制心血管细胞增生肥大 抗心血管重构 2 保存缓激肽活性 ACEI同时抑制了缓激肽的降解 激活缓激肽B2受体 NO 和PGI2 舒张血管 降低血压 抑制血小板聚集 抗心肌肥大 2020 4 18 16 RAS及其抑制药作用图解 2020 4 18 17 四 临床应用 治疗高血压 加利尿药效更佳 对伴有心衰或糖尿病 肾病的高血压患者 ACE抑制药为首选药治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACE抑制药能降低心衰患者的死亡率 改善充血性心力衰竭预后 延长寿命 其效果比其他血管舒张药和强心药好 为近代心衰治疗的一大进步 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 ACE抑制药对1型和2型糖尿病 无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化 但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病 ACE抑制药能加重肾功能损伤 2020 4 18 18 五 不良反应 1 首剂低血压又称首剂现象属于药物副作用 2 咳嗽 无痰干咳原因 缓激肽降解 使肺部缓激肽增多 诱生前列腺素增多 在肺部浓度增加 ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现 临床曾出现过服洛汀新的患者 5月后出现干咳 一开始并未想到ACEI 但对症治疗无效 最后停药后咳嗽迅速消失 证实其为ACEI所致 2020 4 18 19 3 高血钾 AngII减少导致醛固酮减少 从而引起血钾升高 4 其他 低血糖 胎儿畸形 肾功能损伤 血管神经性水肿 5 含有 SH化学结构的ACEI的不良反应 2020 4 18 20 七 常用ACEI 卡托普利 captopril 第一个用于临床 药理作用 直接抑制ACE的作用 降压作用起效快 降压持续时间约8 12h 使胰岛素敏感性增高 含 SH有自由基清除作用同时能够防治心肌缺血在灌注损伤 2020 4 18 21 体内过程 口服吸收快 生物利用度为75 宜在进餐前1h服用 食物影响吸收过程 T1 2为2h 在体内消除较快 2020 4 18 22 临床应用 高血压 急性 首选充血性心力衰竭心肌梗死糖尿病性肾病 FDA唯一批准应用的ACEI 不良反应 咳嗽 因含 SH 有青霉胺样反应 味觉障碍 皮疹 中性粒细胞减少 2020 4 18 23 依那普利特点 作用比卡托普利强约10倍 作用出现较缓慢 维持时间较长 达24h以上 每日给药1次对 血糖和脂质 代谢影响很小 常见不良反应为干咳 低血压 血管神经性水肿 高血钾 急性肾功能衰竭等 2020 4 18 24 2020 4 18 25 2020 4 18 26 福辛普利 蒙诺 特点 是前药 含有磷酸基 对心脑ACE抑制作用强而持久 心脑分布多 对肾脏ACE抑制作用弱而短暂 肝肾双通道排泄 在轻 中度肾功能不全者 连用10天不引起蓄积 故在肝或肾功能减退患者 一般不需要减量 在乳汁中有分泌 哺乳妇女忌用 2020 4 18 27 2020 4 18 28 第三节血管紧张素 受体 AT1受体 拮抗药 一 特点 1 受体水平阻断RAS 作用专一 2 非肽类的AT1受体拮抗药可口服 早期为肽类 静脉注射用 难推广 3 对AT1受体高度选择性 亲和力强作用持久 常用药 氯沙坦 缬沙坦 坎替沙坦 依普沙坦等 2020 4 18 29 二 AT1受体拮抗药与ACEI比较 2020 4 18 30 三 常用AT1受体拮抗药 氯沙坦 losartan 科素亚 药理作用 对AT1受体有选择性拮抗作用 其活性代谢物作用比氯沙坦强10 40倍 能拮抗AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用 2020 4 18 31 2020 4 18 32 长期应用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚 对高血压 糖尿病合并肾功能不全患者也有肾脏保护作用 促进尿酸的排泄作用 独有的 长期用药还能抑制左心室肥厚和血管壁增厚 体内过程 口服吸收快 生物利用度为33 t1 2为2小时 其代谢产物EXP 3174作用较母体强10 40倍 且t1 2长为6 9小时每天服用1次即可 24h平稳降压 2020 4 18 33 临床应用 可用于高血压的治疗25章详解 2020 4 18 34 不良反应 氯沙坦的不良反应较少 氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 不引起直立性低血压 禁用于孕妇 哺乳妇女及肾动脉狭窄者 低血压及严重肾功能不全 肝病患者慎用 仍引起高血