药物化学第五章消化系统药物

1 第五章消化系统药物 DigestiveSystemAgents 2 人体消化系统 3 消化系统药物分类 抗溃疡药助消化药止吐药催吐药 胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药 4 第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药 第五章消化系统药物 5 第一节抗溃疡药 Anti ulcerAgents 6 胃的解剖图 7 粘膜 粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制 防御因子 盐酸 胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤 胃溃疡的成因图 攻击因子 8 胃溃疡的成因图2 9 抗溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药 10 各类抗胃溃疡药物 一 抗酸药 11 胃酸分泌示意 12 各类抗胃溃疡药物 二 抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂 13 各类抗胃溃疡药物 三 粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝 14 各类抗胃溃疡药物 四 抗微生物药物长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡 15 电镜下杆状幽门螺杆菌 16 电镜下球型幽门螺杆菌 17 扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌 18 四环素抑制幽门螺杆菌 19 抗微生物药物 20 2005诺奖 马歇尔和沃伦 21 幽门螺杆菌感染导致的疾病 由于巴里 马歇尔和罗宾 沃伦1982年的发现 使得原本慢性的 经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病 在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前 生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因 现在已经得到普遍证明 超过90 的十二指肠溃疡和超过80 的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的 22 一 H2受体拮抗剂 H2 ReceptorAntagonist 23 主要学习内容 西咪替丁雷尼替丁 24 西咪替丁Cimetidine 甲氰咪呱泰胃美Tagament 25 结构和命名 N 甲基 N 2 5 甲基 1H 咪唑 4 基 甲基 硫代 乙基 N 氰基胍N Cyano N methyl N 2 5 methyl 1H imidazol 4 yl methyl thio ethyl guanidine 26 开始研究H2受体拮抗剂 1964年 以药物学家Black博士为首的研究小组 开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡 27 组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用 28 发现微弱作用的拮抗剂 四年研究200多个组胺衍生物发现N 胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想 29 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较N 胍基组胺强100倍 且选择性好口服无效 30 咪丁硫脲的构效分析 组胺 1 4 互变异构体 近80 阳离子只占少部分 约3 咪丁硫脲阳离子 分子数为40 1 4 互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同 31 研究方向 假设 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同 则拮抗作用可能增强 1 4 互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过 基的变化 增加 1 4 互变异构体的量 32 得到甲硫咪脲 侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加 33 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下 甲硫咪脲的 1 4 异构体占优势体外试验 拮抗活性比Burimamide强8 9倍体内试验 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用 强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求 34 甲硫咪脲被枪毙 在初步的临床研究中 观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止 35 研究功亏一篑 我们接到公司的电话 说甲硫咪脲遭到禁用 之后 我们不得不牵着手过河 因为生怕有人会跳河 每个人都沮丧得不得了 36 得到西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性 临床作用和副作用都符合临床要求 37 西咪替丁上市 第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市 38 西咪替丁的发现历程P175图5 2 39 项目负责人的感受 最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的 这些人会非常努力地想得到一个结果 如果你提出反面意见 他们会拼了老命跟你辩到底 派杰 西咪替丁研究负责人 40 与原有的治疗方法比较 传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意 41 抗酸剂的副作用 碳酸氢钠增加钠 碱负担 胃胀 嗳气碳酸钙便泌 高钙血症 乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌 防碍磷的吸收 42 胃溃疡的手术治疗 43 西咪替丁在治疗上的成功 改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的 泰胃美 革命 44 西咪替丁在商业上的成功 上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 45 1988年的诺贝尔生理医学奖 46 理化性质 1 碱性2 水解性3 鉴别 47 1 碱性 pKa1 HB 6 8在稀酸中溶解 稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量 48 2 水解产物 氨甲酰胍 胍 49 3 鉴别反应 胍基的鉴别 硫酸铜 氨水 50 体内代谢 口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40 50 51 临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡 预防溃疡复发对胃溃疡 反流性食管炎 预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高 需维持治疗可用于增强免疫功能 52 副作用 与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢乳等副作用停药后可消失 53 与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林 地西泮 吲哚美辛 普萘洛尔 茶碱 苯妥英钠等 54 雷尼替丁Ranitidine 第二个上市H2受体拮抗剂 55 结构和命名 N 甲基 N 2 5 二甲氨甲基 2 呋喃基 甲基 硫代 乙基 2 硝基 1 1 乙烯二胺盐酸盐 56 顺反异构体 57 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物 未能成功 58 雷尼替丁的发现 选择呋喃环 并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功 59 侧链与咪丁硫脲相同 雷尼替丁的发现 为什么用呋喃环作母体 估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究 60 作用 用于治疗十二指肠溃疡 良性胃溃疡 术后溃疡 返流性食管炎等较西咪替丁强5 8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效 61 雷尼替丁的副作用 较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小 62 其它H2受体拮抗剂 63 H2受体拮抗剂的构效关系 64 罗沙替丁 65 二 质子泵抑制剂 ProtonPumpInhibitor 66 胃酸分泌原理示意 67 质子泵抑制剂的作用特点 1 作用面广2 作用最强3 作用专一 选择性高 副作用较小 68 奥美拉唑omeprazole 69 结构和命名 R S 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 吡啶 2 基 甲基氧硫基 苯并咪唑 70 奥美拉唑的结构特点 苯并咪唑环 吡啶环 联结的亚磺酰基 71 亚砜化合物的光学活性 硫上两个烃基不同时 硫有手性亚砜具光学活性 72 奥美拉唑的光学活性 左旋体有活性 药用外消旋体 73 奥美拉唑的理化性质 弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存 弱酸性 弱碱性 74 制剂 一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定 75 作用机制p180图5 4 次磺酰胺的前药 prodrug 76 作用机制 药物与质子泵以共价键结合 77 临床作用 治疗十二指肠溃疡 良性胃溃疡 术后溃疡 返流性食管炎等较西咪替丁强5 8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓 艾二氏综合症患者有效 78 特点 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高 速度快 不良反应少自1997年 销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 79 其它质子泵抑制剂 吡啶环 亚磺酰基 苯并咪唑环三个部分 兰索拉唑 潘妥拉唑 80 质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌 会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生 形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合 81 研究中的可逆的质子泵抑制剂p182表5 2 82 第二节止吐药 Antiemtic 83 呕吐 人体的本能将食入胃内的有害物质排除 保护人体频繁 剧烈的呕吐妨碍饮食 导致失水 电解质紊乱 酸碱平衡失调 营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 84 呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐 必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗 85 止吐药分类 以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心 呕吐抗多巴胺受体止吐药5 HT3受体拮抗剂 86 5 HT3受体拮抗剂 影响呕吐反射弧的5 HT3 主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射 87 昂丹司琼 Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran 88 结构和化学名 消旋 1 2 3 9 四氢 9 甲基 3 2 甲基 1H 咪唑 1 基 甲基 4H 咔唑 4 酮 dl 1 2 3 9 tetrahydro 9 methyl 3 2 methyl 1H imidazol 1 yl methyl 4H carbazol 4 one 89 光学活性 咔唑环上的3位碳具有手性 R 体的活性较大使用外消旋体现光学活性的 R 体正在作为新药申报 90 应用 对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用 91 发现 在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度 高选择性的5 HT3受体拮抗剂 92 早年的研究 七十年代初 无意发现高剂量的甲氧氯普胺 Metoclopramine 可对抗顺铂引起的动物犬 雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5 HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 93 开发拮抗5 HT3受体的止吐药 各制药公司竟相研究开发以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场 94 先导化合物 以5 HT 和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类 95 苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链 或同时改变苯环上的取代基 在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine 96 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法 97 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5 HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron 被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5 HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国 英国上市 98 合成 99 吸收与代谢 静注或口服口服的生物利用度为60 吸收迅速 分布广泛 半衰期为3 5小时 90 以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物 100 作用特点 强效5 HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1 高选择性对5 HT1 5 HT2 肾上腺素 1 2 1 胆碱 GABA 组胺H1 H2 神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用 毒副作用极小 101 作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5 HT释放 通过5 HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐 102 类似药物 估计是和早期试验得到的5 HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物 103 第三节促动力药 Prokinetics 104 简介 促动力药 Prokinetics 是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流症状 反流性食管炎 消化不良 肠梗阻等大都是常见病 105 主要药物 甲氧氯普胺 多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 外周性多巴胺D2受体拮抗剂 西沙必利 通过乙酰胆碱起作用 以及抗生素类的红霉素等 106 学习内容 甲氧氯普胺 Metoclopramine 西沙必利 Cisapride 多潘立酮 Domperidone 后两个药也作为止吐药使用 107 甲氧氯普胺 Metoclopramide胃复安 灭吐灵苯甲酰胺的衍生物 108 结构与化学名 N 2 二乙氨基 乙基 4 氨基 2 甲氧基 5 氯 苯甲酰胺 109 结构特点 结构与普鲁卡因胺 Procainamide 类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性 110 合成路线 111 临床应用 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率 对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳 112 可作止吐药 大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5 HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5 HT3受体拮抗剂的作用 113 不良反应 本品有中枢神经系统的副作用 锥体外系症状 常见嗜睡和倦怠 114 西沙必利 Cisapride普瑞博思Preputsid 115 结构与化学名 顺式 4 氨基 5 氯 N 1 3 4 氟苯氧基 丙基 3 甲氧基 4 哌啶基 2 甲氧基苯甲酰胺 116 发现 Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺 Metoclopramine 发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用 117 Cisapride 最终得到了 优秀的 促动力药Cisapride 118 代谢 在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物 去烃基和氧化 119 消除 百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出t1 2 7 10hrs 120 作用机制 Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解 与胆碱酯酶抑制剂不同 不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体a b 肾上腺素能受体5 HT2受体组胺H1和H2受体阿片 受体等 121 作用机制 在相当长的时间内 都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示 Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5 羟基色胺受体 5 HT4受体 而起作用 122 作用特点 Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放 通过胆碱能神经系统起作用 促进食管 胃 肠道的运动 但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强 选择性高 少有Metoclopramin