药物化学-chapt5麻醉药

麻醉药发明之前的外科手术 华佗 公元200年 上臂手术分离注意力 公元1205年 酒精麻醉 中世纪 第一次公开麻醉手术 1946 10 16byW T G MortonandC T Jackson 无痛 用于门诊手术 辞源注解 麻 麻木 感觉神经受压迫 暂失知觉醉 酉 为酒 卒 为终结 即酒喝至不能再喝 即为醉 麻醉 用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉 麻醉药发展史扁鹊 毒酒 麻醉剂 神药 催醒 analeptic 药华佗 麻沸散西欧古代也曾用罂栗 曼陀罗 曼德拉草 mandaragora 和酒精进行麻醉 A 罂粟 鸦片 B 古柯 可卡因 C 毒马钱 箭毒 1846年乙醚麻醉成功 1884年开始使用可卡因 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河 1923年环己巴比妥应用于临床 1933年硫喷妥钠应用于临床 1935年分离出右旋筒箭毒碱 1942年用于临床 1956年氟烷用于临床后 甲氧氟烷 恩氟烷 异氟烷 七氟烷 地氟烷等相继问世 1956年丙泮尼地 羟丁酸钠1956 氯胺酮1962 依托咪酯1972 丙泊酚1977先后用于临床麻醉 丁卡因1930 利多卡因1944 布比卡因1960 罗哌卡因1988 维库溴铵 依托咪酯 丙泊酚 麻醉药 全身麻醉药 局部麻醉药 第五章麻醉药 AnestheticAgents 麻醉药的作用和分类 GeneralAnesthetics LocalAnesthetics 一吸入性麻醉药 二静脉麻醉药 通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体如 1 氧化亚氮 N2O 2 醚类 如乙醚 3 脂肪烃类 如环丙烷 氯仿 4 氟代烃类 如氟烷 根据给药途径不同 可分为 第一节全身麻醉药 吸入性麻醉药的性质与麻醉作用之间的关系 结构非特异性药物 作用主要取决于分子的物理或物理化学性质 与其化学结构或化学性质并无直接联系 吸入给药 肺部 血液 脑部 经过交换 转运 发挥作用 过程 扩散 分布到 进入 脂溶性越高 麻醉作用越强 作用机制 溶于膜脂质层 脂质分子排列紊乱 膜蛋白质及离子通道构象和功能改变 抑制神经细胞除极化 阻断神经冲动的传递 麻醉 干扰递质门控的抑制性氨基酸受体 离子通道复合物功能 其中与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物的作用 最小肺泡浓度 minimumalveolarconcentration MAC 在一个大气压下 能使50 病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度 越低 药物的麻醉作用越强血 气分布系数是指血药浓度与肺泡气体浓度达平衡时的比值 分布系数大 血药浓度上升慢 诱导期较长 停药后恢复也较慢脑 血分布系数指脑中药物浓度与血药浓度达平衡时的比值 系数大的药物作用强 吸入性麻醉药物比较 第二节 局部麻醉药的发展Developmentoflocalanesthetics 1 对可卡因的认识和分析阶段2 对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段3 普鲁卡因的合成和研究阶段4 局部麻醉药的新药研究和发展 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔 眼科 妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 1 对可卡因的认识和分析阶段 在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱 并命名为可卡因 Cocaine 1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床 Willstatter确定了Cocaine化学结构 无麻醉作用 1915年Nobelprize 2 对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 人们合成了系列苯甲酸酯类化合物 于1890年发现了苯佐卡因 Benzocaine 具有局部麻醉作用 并应用于临床 奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用 但水溶性小 如制成盐酸盐 则酸性太强 刺激性大 经过大量的研究 合成了Procaine 3 普鲁卡因的合成及研究阶段 第三节 局部麻醉药的结构类型Chemicalstructuresoflocalanesthetics 对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类 1 对氨基苯甲酸酯类 Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短 苯环上的变化 位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强 氨基侧链的变化 碳链的变化 2 酰胺类 3 氨基酮类 如何制备 4 氨基醚类 5 氨基甲酸酯类 第四节 典型药物 性质 水解性 酸 碱和体内酯酶均能促使水解 在酸性条件下水解较慢 在碱性条件下水解加速 水解反应如下所示 水溶液最稳定的pH值为3 3 5 芳伯胺的性质 碱性 Thepreparationofprocainehydrochloride 原料的合成 体内代谢 水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80 可由尿排出 或形成结合物后排出 后者30 随尿排出 其余可继续脱氨 脱羟基和氧化后排出临床应用 盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用 毒性低 无成瘾性 用于浸润麻醉 阻滞麻醉 腰麻 硬膜外麻醉和局部封闭疗法 盐酸利多卡因Lidocainehydrochloride Thesynthesisoflidocainehydrochloride 代谢途径 Lidocaine在体内大部分经肝脏代谢 Lidocaine的临床应用 第五节 局部麻醉药的构效关系Structure ActivityRelationshipsofLocalAnesthetics SAR 第五节 局部麻醉药的作用机理ActionmechanismofLocalAnesthetics 能够阻断感觉神经冲动的发生和传导 通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用 使神经纤维兴奋阈值升高 膜通透性降低 阻止动作电位的产生和神经冲动的传导 从而产生局麻作用 1 局麻作用 1 一般规律 神经纤维末梢 神经节 中枢突触最敏感 无髓比有髓纤维敏感 细比粗纤维敏感 2 麻醉顺序 痛觉 冷 温 触觉 压觉 运动麻痹恢复顺序相反2 麻醉机制正常冲动形成 静息电位 冲动到达 Na 内流 K 外流 去极化 动作电位 扩布传导 局麻药穿入胞膜 在膜内侧阻止Na 通道 抑制动作电位 阈电位 去极化速度 动作电位 传导速度 不应期 神经细胞丧失兴奋性和传导性 药理作用 钠通道的结构模拟图 局麻药的作用机制是 稳定细胞膜 降低细胞膜对Na 的通透性 阻断Na 通道 阻滞Na 内流 阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动 传导 思考题 1 写出下列药物的结构式 普鲁卡因 利多卡因 丁卡因 达克罗宁2 简述局麻药的SAR 3 普鲁卡因有哪些性质 4 普鲁卡因 利多卡因的合成 麻醉分期 麻醉分期随着麻醉药在体内浓度的增加 麻醉作用亦发生相应的由浅入深的过程 为了取得满意的麻醉效果 避免意外事故 熟悉和掌握全麻药的麻醉分期 麻醉深度 十分必要 一般人为地将麻醉过程分为三期 有的分四期 但各期间并无明显界限 主要分期指标 意识 感觉 呼吸次数与深浅 血压高低 脉搏次数与性质 瞳孔大小 角膜反射有无 骨骼肌张力变化等 作为判断各期的指征 三 麻醉分期 第一期诱导期 又分为镇痛期和兴奋期 镇痛期 随意运动期 指从麻醉给药开始 至意识消失为止 此期主要是网状结构上行激活系统和大脑皮层受抑制 动物只是痛觉的迟钝 但意识尚有 呈现有意识的活动 三 麻醉分期 兴奋期 不随意运动期 指从意识丧失开始 此期大脑皮层功能抑制加深 使皮层下中枢失去大脑皮层的控制与调节 动物表现不随意运动性兴奋 嘶鸣 挣扎 呼吸极不规则 兴奋期易发生意外事故 不宜进行任何手术 此时动物已失去意识 但仍未进入麻醉程度 出现无意识的不随意动作 兴奋 挣扎 呼吸不规则 脉搏频数 血压升高 瞳孔扩大 肌肉紧张等 处于镇痛期与兴奋期合称诱导期 三 麻醉分期 第二期外科麻醉期 指从兴奋转为安静 呼吸转为规则开始 麻醉进一步加深 大脑 间脑 中脑 桥脑依次被抑制 脊髓机能由后向前逐渐抑制 但延髓中枢机能仍保持 据麻醉深度可分为浅麻醉和深麻醉 兽医临床一般宜在浅麻醉期进行手术 注意 呼吸 心跳 体温等 三 麻醉分期 浅麻期 痛觉 意识完全消失 肌肉松弛 呼吸浅表均匀 痛觉反射完全消失 角膜反射和趾反射还存在 可进行一般外科手术 深麻期 动物出现以腹式的呼吸 角膜反射和趾反射也消失 舌脱出口而不能回缩 接近麻痹程度 三 麻醉分期 第三期麻痹期 中毒期 及苏醒期 麻痹期 指从呼吸肌完全麻痹至循环完全衰竭为止为麻痹期 麻痹期表明延脑已经麻痹 外科麻醉禁止达到此期 苏醒期 麻醉后到苏醒为苏醒期 按与麻醉相反的顺序逐渐进行 表面麻醉 又称粘膜麻醉 用于粘膜表面 借助药物穿透力 使粘膜下的感觉神经末梢麻醉 常用于五官科手术 浸润麻醉 将药物注射于手术部位的皮内 皮下 粘膜下或深部组织中 使其浸润感觉神经末梢 产生局部麻作用 用于表浅小手术 传导麻醉