〈幽门螺杆菌〉的治疗.doc

幽门螺杆菌感染最好疗法幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)在世界范围感染率高达50左右，我国不同地区、不同民族人群胃内Hp检出率为30-80，Hp感染年复发率在发达国家约为3，在发展中国家高于10。Hp是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，与胃癌及MALT淋巴瘤的发生密切相关。另外，Hp还参与缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等胃肠道外疾病的发生。自1982年Marshall与Warren发现llp并证实其致病性以来，近20多年来人们一直在寻找高效、安全、服用方便、价廉的根除幽门螺杆菌的治疗方案。国内外研究者对Hp感染的治疗方案作了多方位的探索：包括抗生素根除疗法、微生态疗法、中药治疗、免疫防治：现就近年Hp感染治疗研究进展作一简要综述。一、Hp感染治疗的适应症Hp感染治疗首先需确定根除治疗的适应症，Hp感染治疗的适应症，国内外都有各自的制定标准。欧洲Hp学组分别于1997年、2000年及2005年发布了MaastrichtI、Maastricht II及Maastricht lII共识。MaastrichtlII共识中对下列患者推荐根除Hp：胃十二指肠疾病，如消化性溃疡、低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；萎缩性胃炎；胃癌患者的一级亲属；原因不明的缺铁性贫血；慢性特发性血小板减少性紫癜(1TP)。排除其他病因的儿童复发性腹痛可实施Hp”检测和治疗”策略。根除Hp感染：不引起胃食管反流病(GERD)或加剧GERD；服用非甾体类抗炎药(NSAID)且无溃疡病史者可预防消化性溃疡。长期服用NSAID者，根除Bp预防溃疡复发的疗效不如质子泵抑制剂(PP0治疗。我国Hp学组分别于1999年、2003年及2007年发布了海南、桐城及庐山共识。在2007年庐山会议上我国Hp学组就Hp感染若干问题的处理达成新的共识，Hp感染治疗的适应症，分为1必须治疗：消化性溃疡；早期胃癌术后；胃MALT淋巴瘤；慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂。2支持治疗：慢性胃炎伴消化不良症状；计划长期使用NASID；胃癌家族史；不明原因缺铁性贫血；特发性血小板减少性紫癫(1TP)；其他Hp相关胃病(如淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉、M6n6trier病)；个人要求治疗。而对于“个人要求治疗”，年龄80，多高达90或以上。2005年由欧洲Hp研究小组制定的Maastricht共识报告仍推荐该疗法为一线首选治疗方案。但是附加了一些条件，主要包括：当地Hp对克拉霉素耐药率的阈值为1520，如超过此阈值则不宜使用该方案或在使用前必须行药敏检测：当地Hp对甲硝唑耐药率低于40时，PPI+克拉霉素+甲硝唑方案的疗效优于PPI+克拉霉素+阿莫西林方案；该方案14d疗程优于10d疗程，而10d疗程优于了d疗程，但某些地区可能7d疗程已足够；PPI+BMT(铋剂、甲硝唑、四环素)的四联疗法可作为上述PPI三联疗法的替代疗法。这是一份具有国际影响的共识报告，如何看待该共识的推荐，并结合我国的实际情况，将是制定我国新的Hp感染治疗共识意见的基础。2003年10月在安徽桐城召开的Hp感染处理中若干问题的共识会议中推荐的Hp根除的第一线治疗方案是质子泵抑制剂(PPl)雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)+两种抗生素，其中抗生素主要包括阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、甲硝唑(M)、四环素(T)及呋喃唑酮(F)等，而PPIRBC+A+C的方案被推荐为首选的治疗方案。对一线治疗失败的患者，进入二线治疗，二线方案主要包括PPI+铋剂(B)+两种抗生素的四联疗法，二线治疗中的抗生素建议主要采用M、T和F等。2007年庐山共识会议对Hp根除治疗方案进行了修改和补充，PPI三联7d疗法仍为首选(PPI+两种抗生素)一线治疗方案， 甲硝唑耐药率=40时，首先考虑PPI+M+CA；克拉霉素耐药率=1520时，首先考虑PPI+C+AM；RBC三联疗法(RBC+两种抗生素)仍可作为一线治疗方案。我院临床研究对250例Hp阳性的慢性胃炎或消化性溃疡的初治病人，随机分为治疗组(低剂量克拉霉素组)和对照组(标准三联组)。治疗组予埃索美拉唑(20mg)+克拉霉素(0.25g)+阿莫西林(1.0g)，2次日；对照组予埃索美拉唑(20mg)+克拉霉素(0.5g)+阿莫西林(1.0g)，2次日，疗程均为7天。结果显示按ITT和PP分析，低剂量克拉霉素组Hp总根除率分别为68.25和74.78，对照组分别为70.96和79.28，两组疗效相似，差异无统计学意义(P005)。Hp对抗生素的耐药是导致治疗失败的主要原因，近年来甲硝唑和克拉霉素耐药率的逐年增加，2005年我国对十九个省市流行病学调查显示甲硝唑的耐药率为50-100，平均75.6，克拉霉素耐药率为0-40，平均27.6，耐药率的上升导致同样的治疗方案随着时间的推移，其Hp根除率越来越低，很难达到一个理想的Hp根除率，而复治者比初治者Hp根除率明显降低。说明Hp治疗中最大的难题是Hp对抗生素的耐药性。PPI和铋剂均可在一定程度上克服Hp的原发耐药和避免继发耐药的产生，因此在各国和各地区的Hp共识中均将PPI合并铋剂的四联疗法作为二线或者补救疗法，但目前也有一些学者建议将四联疗法作为一线疗法。广州胃肠医院补救治疗是近年Hp治疗研究中的热点之一，在庐山共识意见中，四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为首选。对多种抗生素耐药的Hp感染者应该采用其他治疗方案，如采用新的PPI(泮托拉唑或雷贝拉唑等)，选用其他抗生素(如呋喃唑酮、左氧氟沙星等)。Hp对呋喃唑酮的耐药率较低，其2/5应用目前已受到国内外重视。呋喃唑酮200mg，每日2次方案的Hp根除率明显高于采用呋喃唑酮100mg，每日2次的方案。根除方案中采用RBC治疗，不但可以提高Hp根除率，而且也有可能降低Hp对抗生素的耐药性。最近Graham的一项研究结果显示在四联疗法中，采用雷贝拉唑10mg+甲硝唑250mg+四环素250mg+碱式水杨酸铋治疗Hp阳性患者，并将服药时间由早、晚各1次改为中午和晚上各1次，连续服药14天，Hp根除率为92.3。其中对甲硝唑敏感和耐药的Hp菌株根除率分别为96.2和83.3。我院临床研究收集自2007年6月2009年3月经Hp一线治疗根除失败的慢性胃炎或消化性溃疡门诊患者86例，采用LFBL补救方案(左氧氟沙星0.5gQd，呋喃唑酮0.1gBid，枸橼酸铋钾220mgBid，兰索拉唑30mgBid)，疗程7天。结果按ITT和PP分析，Hp根除率分别为80.2和86.3。Hp对多种抗生素发生耐药的问题日益严重，导致Hp治疗失败的增加，如何解决这一问题还有待于研究者们更多及更深入的研究。选择补救治疗的原则：根据首次治疗方案选择补救治疗方案：补救治疗方案的选择取决于首次治疗时所选用的药物，在补救治疗中应尽量避免选用已在首次治疗中应用过的药物。如首次治疗应用PPI、阿莫西林、克拉霉素治疗失败，补救治疗可选用含PPI、RBC的四联疗法；如首次治疗应用PPI、阿莫西林、甲硝唑治疗失败，补救治疗可以选择PPI、阿莫西林、克拉霉素的三联疗法。由于Hp容易对甲硝唑和克拉霉素产生继发性耐药，因此不提倡在首次治疗时合用这两种抗生素，这样如果在补救治疗时选用甲硝唑将会获得更好的疗效。在选用四环素治疗时，建议不要与阿莫西林合用，临床研究提示，在这两种抗生素合用时，无论是选择PPI或者RBC都将获得较低的Hp根除率(20一35)。避免使用对Hp耐药的抗生素：在补救治疗时应当尽量避免使用对Hp耐药的抗生素，如果两次治疗失败，应在再次治疗前进行药物敏感试验，以选择敏感药物治疗。目前在发展中国家由于通常存在较高水平的甲硝唑耐药率，而全球Hp对呋喃唑酮的耐药率均较低，在补救治疗时可以考虑选用呋喃唑酮代替甲硝唑。由于克拉霉素耐药会明显影响一线治疗的效果，因此在补救治疗时如果需要应用克拉霉素，最好在治疗前进行药物敏感试验，确认其敏感性。选择能够克服Hp耐药性的药物：铋剂能够提高Hp的根除率，因此提倡在补救治疗中选择含有铋剂的四联疗法。含雷尼替丁枸橼酸铋(ranitidine bismuth citrate RBC)的疗法，可以明显提高对HP耐药菌株的根除率，所以在补救治疗时可以选用含铋剂或RBC的四联疗法。提高患者的依从性：告知患者治疗的重要性，选择副作用较小的药物治疗，降低治疗费用，均有利于提高患者的依从性。三、幽门螺杆菌感染的新治疗方案1序贯疗法(sequentialtherapy)：6个直接比较序贯疗法(PPI+阿莫西林5d疗程，继PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑5d疗程)与传统PPI三联(PPI+克拉霉素+阿莫西林)疗法根除率的荟萃分析显示，前者的疗效显著优于后者(1TT：90.5对77.3)，序贯疗法可评级为B(良)。然而，有关序贯疗法的研究主要在南欧进行，其推广应用价值尚有待证实。2以PPI三联为基础的四联疗法：直接将PPI、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑4种药物联合应用，亦能取得与序贯疗法相同的效果，其后有研究重复该结果，但有关研究报道目前尚不多。3PPI+BMT四联疗法作为一线治疗方案：其高根除率已为大量研究所证实，该疗法被Maastricht推荐为一线替代方案。然而，患者的耐受性和服药依从性限制了该疗法的应用。4用喹诺酮类药物(左氧氟沙星或莫西沙星)代替克拉霉素的PPI三联疗法：一项荟萃分析表明PPI+左氧氟沙星+阿莫西林或甲硝唑的三联疗效作为补救治疗，优于PPI+BMT四联疗法(RR=1.18，95CI-1.081.29)。但Hp对喹诺酮类药物原发性耐药性调查和继发耐药研究尚未广泛进行，该疗法是否可作为一线治疗尚有待进一步研究。5含呋喃唑酮的治疗方案：我国对含呋喃唑酮的治疗方案进行了不少研究，其中比较严格的大样本研究显示，PPI+呋喃唑酮+阿莫西林根除率为85.8(1TT)。进一步研究含呋喃唑酮方案的最佳组成、剂量、疗程实属必要，严重不良反应的发生情况亦有待澄清。四、Hp感染的非抗生素治疗抗生素治疗Hp感染虽具有积极的临床意义，但也存在不足：不良反应；耐药株产生；费用高；疗程长，患者依从性差；疗效欠稳定等。其中耐药菌株的产生是目前抗生素应用中的突出问题，不但耐药菌比例逐年上升，而且出现了大量同时对3-4种抗生素耐药的菌株，采用多种抗生素联合治疗仍难以达到理想疗效。最近几年根除Hp非抗生素治疗的研究逐渐增多，包括益生菌制剂和抗氧化剂，中草药、植物和植物提取成分等。1益生菌和益生原治疗3/5目前认为益生菌和益生原治疗是最有希望的新型根除Hp的药物。乳酸杆菌是胃内主要微生物，是最具代表性的益生菌。在单独应用乳酸杆菌的报道中，只有少数报道其能够减少Hp定植，但实验规模小且缺乏相应的对照。也没有数据表明单独使用乳酸杆菌可有效治疗幽门螺杆菌感染。且在合用益生菌的实验中，有报道应用兰索拉唑、克拉霉素、阿莫西林的7天疗法中加用乳酸杆菌能将Hp根除率由78提高至91(p0.05)。虽然目前关于益生菌和益生原用于根除Hp治疗的临床研究报道不多，但由于其很好的临床安全性，特别是在抗生素耐药的情况下，起到提高根除率、平衡肠道正常菌群、降低抗生素的副作用，因此开发更有效的微生态制剂将为Hp感染的治疗带来更广阔的前景。2中西医结合治疗目前国内外有研究报道，中药及中西药结合疗法不仅能改善Hp相关胃病的临床症状和西药的副作用，也能更有效地根除Hp。经过中、日等国的专家研究，已经筛选出一些具有杀灭或抑制Hp的中草药及组方。如黄连、黄芪、大黄、黄柏、桂枝、地丁、土茯苓、乌梅、山楂、连翘、白芍、当归、三七、五味子等均有不同程度的抗Hp作用，其中一些具有高度抑菌作用，但单味药物的抑菌率均较低。临床常用方剂治疗Hp感染，获得了较高的根除率。黎汉光等用枳术九加味治疗Hp阳性的十二指肠溃疡，对照组口服奥美拉唑、甲硝唑、阿莫西林。结果中药组Hp根除率91.6，对照组为90，两组疗效无显著性差异。金涛报道愈溃合剂和兰索拉唑、甲硝唑、阿莫西林三联疗法比较，根除率分别为86、S33，两组疗效相似。然而，Hp感染的中医治疗还存在许多问题亟待解决，目前多为临床疗效观察且病例数较少，缺乏严格的科研设计及诊疗标准，缺乏大样本病例的前瞻性研究。在临床疗效观察的同时注意建立实用且符合中医证型的Hp感染动物模型，过去所进行的体外抑菌试验或临床疗效观察虽已做了不少工作，但体内实验结果受多方面因素影响，且中草药在体内到达靶器官起作用还受多因素影响，中草药的体外抑菌作用并不等于体内的抑菌效应。此外，目前研究多注重在Hp阴转和病理形态的改善方面，而从Bp本身改变方面研究较少。3植物及提取物早在1996年就有报道大蒜素和辣椒素体外有杀菌作用。然而在其后的蒙古沙鼠和人体内的试验中，应用大蒜素和辣椒素对根除hp没有影响。2000年Nir等对15名患者每人每日口服肉桂提取物80mg，连续4周，与服用安慰剂的人群对比，结果发现与体外实验不同的是，在体内肉桂并没有相应的杀灭Hp作用，其他的植物及提取物也得到了类似的结果。而罗萍通过大蒜、鱼腥草、吴茱萸、云南普洱茶、薄荷对幽门螺杆菌的体外抑菌和体内动物实验发现，紫皮独头大蒜、鱼腥草、吴茱萸有较强的抑菌作用，三药物的联合Hp根除率83.3，明显优于单剂疗效，并有助于减少耐药发生；普洱茶水煎剂抑制Hp的作用较弱，薄荷水煎剂则无抑菌作用。一些体外实验显示乳香胶、黄连素等也有不同程度的抑菌作用。在体外很多植物及提取物对Hp有杀灭作用，但人体内实验鲜有支持者。4乳铁蛋白乳铁蛋白(Lactoferrin，LF)是一种具有多种生物学功能的蛋白质，其不仅参与铁的转运，而且还具有广谱抗菌、抗氧化、抗癌、免疫调节等功能。最近研究表明LF无论在体外还是在体内均具有显著的抗Hp活性。DiMario等进行了一项多中心前瞻性研究，结果显示在以埃索美拉唑三联治疗方案基础上同时予牛LF200mg2次d，连续7天治疗np感染患者，可有效提高三联疗法的根除率。但亦有结果相反的报道。Zullo等的随机多中心研究对133例非溃疡性消化不良患者中观察了LF对埃索美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三联疗法根除效果的影响。结果显示三联疗法按ITT分析和PP分析根除率分别为5368(77.9)和5366(80.3)；而三联疗法加LF组的根除率分别为5068(76.9)和50