第一章-抗生素概述(1)

第一章抗生素概述 第一节抗生素的定义和命名 共生 某些生物体在它们生活中互相帮助 互相依存 活像个整体 这种现象叫做 共生 拮抗 某些生物体生活在一起 相互斗争 一种生物就产生某种物质抑制或杀灭另一种生物 这种现象叫做 拮抗 拮抗现象在微生物之间尤为普遍 具有拮抗能力的微生物称为拮抗菌 抗生素就是拮抗菌用来与别的微生物 战斗 的一种 武器 一 抗生素的定义传统定义 抗生素是微生物在新生代谢过程中所产生 具有抑制它种微生物生长及活动 甚至杀死它种微生物的一种化学物质 亦有将抗生素称之为抗菌素 其理由也出于此 现代抗生素定义 抗生素是生物 包括微生物 植物和动物在内 在其生命活动过程中所产生的 或由其它方法获得的 能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的有机物质 根据动物学 植物学或菌物学的名称而定 据抗生素族命名 根据出土地方及习惯命名 二 抗生素的命名 1 凡是由动植物或菌类产生的抗生素 其命名是根据动物学 植物学或菌属学的名称而定 如 青霉素 链霉素 赤霉素 灰黄霉素 黄连素 蒜素 鱼素等 2 抗生素的化学结构或性质已经明确了的 可根据其族命名 如 四环素 氯四环素 氯霉素 环丝氨酸 重氮丝氨酸等 3 对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用 如 创新霉素 正定霉素 庐山霉素 平阳霉素 井冈霉素 金霉素 土霉素等 抗生素的命名 古代 十七世纪末 几世纪前 十九世纪 1896年 长在豆腐上的霉来治疗疥疮 用微生物的拮抗来治疗疾病 青霉菌中得到霉酚酸 提出用微生物预防人类疾病 抗生素的发展史 第二节抗生素的发展 发霉的面包治疗溃疡 肠道感染 化脓性创伤 PenicliinsNaturePenicillin Fermentation DerivedPenicillins 抗生素的发展史 青霉素的提纯者 1929年 弗莱明发表了学术论文 但当时青霉素的提纯问题也还没有解决 1935年 英国牛津大学生物化学家查因和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣 查因负责青霉菌的培养和青霉素的分离 提纯和强化 使其抗菌力提高了几千倍 弗罗里负责对动物观察试验 至此 青霉素的功效得到了证明 1945年弗莱明 钱恩 弗罗里共同获得诺贝尔医学和生理学奖 澳大利亚病理学家霍华德 弗罗里 抗生素的发展史 1959年巴切勒获得了青霉素母核即6 氨基青霉素烷酸 1941年美国瓦克斯曼从放线菌培养液中找到紫放线菌素 此后相继发现链霉素 氯霉素 多粘菌素 金霉素等 抗生素的发展史 第三节抗生素剂量表示法及抗菌谱 一 抗生素剂量表示法抗生素是一种生理活性物质 其活性常用效价单位来表示 效价单位是指每毫升或每毫克中所含某种抗生素的有效成分的多少 是衡量抗生素有效成分的尺度 也是衡量抗生素性能的指标 效价单位的表示方法一般可以分为两类 一 稀释单位这种效价单位的表示方法是将抗生素配成溶液 逐步进行稀释 以抑制某一标准菌株生长发育的最高稀释度 即最小剂量 作为效价单位 稀释单位常用u ml或u mg符号来表示 二 重量单位这种效价单位的表示方法是以抗生素的有效成分 即生理活性部分 的重量作为抗生素的单位 成为重量单位 如一个链霉素碱单位的重量为1微克 又如一个青霉素G钠盐的单位重量为0 6微克等 此外 某些抗生素的效价基准是有特殊规定的 如青霉素G钠盐1毫克定为1667单位 杆菌肽1毫克定为55单位 制菌霉素1毫克定为3700单位等 一种抗生素有一个效价基准 同一种抗生素的各种盐类的效价可根据其分子量与标准盐类进行换算而得 以上介绍的都是理论效价 实际抗生素成品的效价往往低于该抗生素的理论效价 二 抗菌谱抗生素是一种化学治疗剂 它们中大多数是生物在其生命活动中产生的 因此它的作用不像酒精 甲醛 石炭酸之类的消毒剂 对微生物和宿主组织没有选择性 抗生素对病原菌的作用是有选择性的 它只能对某类病原体有抑制作用 如头孢霉素I II III IV号对大肠杆菌均有一定的抑制作用 但它们的最低抑制浓度却是不同的 它们的抗菌作用则依次为头孢菌素II IV I III号 这说明各种抗生素对同一种类病原体作用时 所需要的抗生素剂量也是各不相同的 我们把某种抗生素所能抑制或杀灭病原体的范围称之为该抗生素的抗菌谱 第四节抗生素的分类 抗生素的一般分类依据 生物来源作用对象作用机制化学结构 抗生素的种类繁多 性质复杂 用途又是多方面的 因此对其进行系统的完善的分类有一定的困难 现只能从实际出发进行大致分类 细菌产的抗生素 真菌产生的 放线菌产生 高等植物产生 动物产生 一 根据产生抗生素的生物来源分类 抗生素的分类 一 细菌产生的抗生素能产生抗生素的细菌有两大类 革兰氏阴性的不产芽孢的假单胞菌科 如由绿脓杆菌产生的绿脓杆菌蓝素 革兰氏阳性的产芽孢的杆菌科 如枯草杆菌 短杆菌 多粘杆菌 该类抗生素种类较多 其中多数是多肽类抗生素 如多粘菌素 短杆菌肽 杆菌肽等 对绿脓杆菌 结核杆菌和对常用抗生素有耐药性的细菌感染有一定的疗效 此外杆菌肽 枯草菌素等在农业和畜牧业上应用较广 缺点 活力不高 毒性较大 临床应用种类不多 抗生素的分类 二 真菌产生的抗生素能产生抗生素的优势类群 不完全菌纲的曲菌属 青霉菌属和头孢菌属 特点 由于抗菌谱或抗菌浓度不理想 对酸 碱 盐的作用不稳定 毒性太大等 绝大多数没有使用价值 目前用于临床的仅有青霉素类 头孢菌素类及灰黄霉素等 潜在价值 自然间中真菌种类繁多 其中大部分还未做过其代谢的抗菌活性测定 所以从真菌中寻找新品种的抗生素成为可能 如担子菌产生抗癌物质引起人们的关注 抗生素的分类 三 放线菌产生的抗生素放线菌是产生抗生素的主要生物类群 特点 数量多 应用范围广 其产生的抗生素占目前以发现的抗生素的一半以上 有强大的抗菌力 化学性质多种多样 抗菌作用有广谱性 近年来放线菌所产生的抗生素在农业上的应用日益广泛 所以寻找放线菌所产生的新品种抗生素具有很重要的意义 抗生素的分类 四 高等植物和动物产生的抗生素高等植物 被子植物 蒜 番茄 葎草等 裸子植物 银杏 红杉等 较低等植物 地衣和藻类 已经提纯的抗生物质有常山碱 黄连素 白果酸及白果醇等 动物 研究较多的有从红血球中提出的红血球素 从鱼精中提出的鱼素等 抗生素的分类 二 根据抗生素的作用对象分类 抗G 菌的抗生素 广谱抗生素 抗真菌的抗生素 抗肿瘤抗生素 抗G 菌的抗生素 抗结核分核杆菌 抗病毒 抗原虫 抗G 菌的抗生素 抗G 菌的抗生素 抗生素的分类 根据抗生素的作用对象分类分类标准 以抗生素对病原体的最大敏感度 一 抗革兰氏阳性菌的抗生素 青霉素 新生霉素 万古霉素 杆菌肽 林可霉素等 二 抗革兰氏阴性菌的抗生素 链霉素 多粘菌素E 春雷霉素等 三 广谱抗生素即抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗生素为广谱抗生素 四环类抗生素 氯霉素 红霉素 卡那霉素 新霉素 头孢菌素类 创新霉素等 四 抗真菌的抗生素 制霉菌素 灰黄霉素 曲古霉素 两性霉素B 球红霉素等 抗生素的分类 五 抗肿瘤的抗生素 丝裂霉素 放线菌素D 更新霉素 平阳霉素 光辉霉素 链褐霉素 正定霉素 阿霉素等 六 抗病毒及抗原虫杀昆虫的抗生素 鱼素 抗病毒霉素 曲古霉素 杀狂犬病霉素 偏端霉素 葡枝青霉素 巴龙霉素等 七 抗结核分枝杆菌的抗生素 链霉素 环丝氨酸 利福霉素等 抗生素的分类 三 根据抗生素的化学结构分类 四环类抗生素 内酰胺类抗生素 多肽类 多烯大环类 大环内酯类 氨基糖苷类抗生素 蒽环类 苯烃基胺类 抗生素的分类 一 内酰胺类抗生素特点 该类抗生素的化学结构中都含有一个四元的内酰胺环 属于该类的抗生素有青霉素 头孢霉素及它们的衍生物 二 四环类抗生素特点 该类抗生素的化学结构中都含有一个四并苯的母核 属于该类的抗生素有四环素 土霉素 金霉素及它们的衍生物 三 氨基酸苷类抗生素特点 该类抗生素的化学结构中都有氨基糖苷和氨基环醇 属于该类抗生素的数目很多 抗生素的分类 四 大环内酯类抗生素特点 该类抗生素的化学结构中都有一个大环内脂作为配糖体 如红霉素 螺旋霉素等 五 多烯大环类抗生素特点 该类抗生素的化学结构中不仅有大环内脂 而且在内酯中还有共轭双键 如制霉菌素 曲古霉素 球红霉素等 六 多肽类抗生素特点 该类抗生素的化学结构是由多种氨基酸 经肽键缩合成线状 环状或带侧链的环状多肽类化合物 如多粘菌素 放线菌素 杆菌肽 短杆菌肽等 抗生素的分类 七 苯烃基胺类抗生素氯霉素 甲矾氯霉素 乙酰氯霉素 八 蒽环类抗生素正定霉素 紫红霉素 阿霉素 色霉素 光辉霉素 九 其它抗生素磷霉素 环丝氨酸 创新霉素 硫霉素 抗生素的分类 四 根据抗生素的作用机制分类 一 抑制细胞壁合成青霉素 头孢菌素类 万古霉素 杆菌肽和环丝氨酸 二 影响细胞膜功能多粘菌素 制霉菌素 两性霉素B 三 抑制和干扰细胞蛋白质合成四环类抗生素 氨基糖苷类抗生素 如链霉素 庆大霉素 卡那霉素 大环内酯类抗生素 如红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 氯霉素等 四 抑制细胞核酸合成利福霉素类 色霉素等 有抑制RNA合成的作用 以及丝裂霉素 博莱霉素 光辉霉素 正定霉素等 影响DNA的结构的功能 五 抑制细菌生物能作用竹桃霉素 抗霉素等抑制电子转移的作用 以及短杆菌素 寡霉素等具有抑制氧化磷酸化的作用 抗生素的分类 一 抗生素在医疗上的应用 一 医用抗生素应具备的条件1 具有 选择性毒力 对人体组织和正常细胞轻微毒性 2 在人体内应发挥其抗生效能 而不被人体血 脑脊液及其它组织成分所破坏 同时它不应大量与体内血清蛋白结合 3 在给药 口服或注射 后应很快被吸收 并迅速地分布至被感染的器官和组织中 4 细菌在体内对该抗生素不易产生耐药性 5 具有较好的理化性质 利于提取 精制成稳定的纯制品 能具有一定的有效期 二 抗生素的合理使用 第五节抗生素的用途 二 抗生素在农牧业上的应用 一 抗生菌的应用 5406 菌肥作用 肥力 抗病驱虫 促进生长作用 二 抗生素的应用春雷霉素 内疗素 多抗霉素 井冈雷素 放线酮三 抗生素在畜牧业上的应用如青霉素 氯霉素素 金霉素 土霉素 四环素 新霉素 红霉素 多黏菌素及杆菌肽等 用于防治细菌性疾病 某些原虫性和病毒性疾病 四 抗生素在食品保藏及其它方面的应用1 抗生素本身及其分解产物对人体无毒性 用后不致损害食品的质量和外观2 可抑制多种菌类3 价格低廉 能溶于水 使用方便4 经烹调消化即被破坏 以免人体受抗生素作用而产生其他不良反应 第二章抗生素的工业生产概况 第一节抗生素生产方法 一 生物合成法 即微生物发酵法 特点 成本较低 周期长 波动性较大等 二 全化学合成法 即化学合成法 对化学结构已经明确且简单的抗生素可采用全化学法合成 如氯霉素 磷霉素 三 半化学合成法 即半合成法 利用化学方法改造生物合成的抗生素 从而获得性能更优良的新抗生素 第一阶段是通过生物合成法制取某种抗生素 第二阶段是将已制得的抗生素通过化学等方法改造原来的化学结构 从而获得 系列新的抗生素 以达到扩大抗菌谱 提高疗效 降低毒性反应或弥补其它缺陷之目的 第二节生物合成法生产抗生素的工艺过程 菌种 孢子制备 种子制备 发酵 发酵液的预处理及过滤 提取及精制 成品检验 成品包装 出厂检验 工艺流程 一 生产菌种特点 产量高 性能稳定和容易培养保存 以休眠状态保存于沙土管或冷冻干燥管中 并置于0 4 恒温冰箱内 二 孢子制备将保藏的休眠态孢子通过严格的无菌操作接种到灭过菌的斜面固体培养基上 进行培养 对产孢子能力差的菌种 需要采用较大表面积的固体培养基 如小米 大米 破碎的玉米粒等 扩大培养 三 种子制备用摇瓶或小罐 经两或三次扩大培养 用微孔压差法或火焰的保护下接种 接种后进行培养 并定时取样做无菌试验 菌丝形态观察和生化分析 以确保种子质量 抗生素的生物合成 四 发酵经严格灭菌 将长好的种子接入 接种量一般为5 20 通气量为0 3 1m3 m3 搅拌 单位体积的搅拌功率消耗约为1 2千瓦 m3 罐温一般为26 37 但也有高至40 的 罐压一般维持0 3 0 5Kg cm3表压 并定时取样分析和无菌试验 观察代谢和抗生素含量情况与有无杂菌污染 发酵周期约为4 8天 但也有少于24小时或长达二周以上的 如灰黄霉素等 五 发酵液的预处理和过滤预处理使发酵液中的蛋白质和某些杂质沉淀 以增加滤速有利于提取 过滤的目的是使菌丝体从发酵液中分离出来 除制霉菌素 灰黄霉素 庐山霉素 曲古霉素 球红霉素等存在于菌丝体中 需从菌丝中提取外 一般过滤操作都是为了获得含有抗生素的澄清发酵滤液 供下步提取抗生素 抗生素的生物合成 六 提取和精制将发酵液中的抗生素初步浓缩和纯化 方法有吸附法 沉淀法 溶煤萃取法 离子交换法等 精制是指将抗生素的浓缩液或粗制品进一步提纯并制成产品的过程 精制时仍可重复或交叉使用上述四种基本方法 在精制过程中还常用结重结晶 晶体洗涤 蒸发浓缩 层析凝胶分离 无菌过滤 干燥等方法 七