第三十四章抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs..ppt

2020 4 19 1 第三十四章抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs 2020 4 19 2 一 基本概念 2020 4 19 3 1 抗菌药物 antibacterialdrugs 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物 属于化疗药 2 化学治疗药物 chemotherapeuticdrugs 用于治疗细菌 真菌 病毒 寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物 简称化疗药 3 化学治疗 chemotherapy 细菌 真菌 病毒 寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗 简称化疗 2020 4 19 4 4 抗菌谱 antibacterialspectrum 药物的抗菌范围 窄谱 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用广谱 不仅对细菌有作用 而且对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体及原虫等也有抑制作用 2020 4 19 5 5 抗菌活性 antibacterialactivity 是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力 抑菌药 仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌药 既能抑制细菌的生长繁殖 又能杀灭细菌的药物 评价指标 最低抑菌浓度 MIC 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度 最低杀菌浓度 MBC 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度 2020 4 19 6 6 抗生素后效应 postantibioticeffect PAE 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时 细菌仍受到持久抑制的效应 2020 4 19 7 7 化疗指数 chemotherapeuticindex CI 动物半数致死量 LD50 和治疗感染动物的半数有效量 ED50 的比值 即 CI LD50 ED50 意义 是评价化疗药安全性的指标 化疗指数越大 表明疗效越高 毒性越低 用药越安全 但化疗指数越大并非绝对安全 2020 4 19 8 二 抗菌药物作用机制 与药物作用有关的细菌结构 2020 4 19 9 1 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆膜细胞膜外 N 乙酰胞壁酸前体 N 乙酰胞壁酸 消旋酶合成酶 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰葡萄糖胺甘氨酸 二糖复合物直链十肽 转肽酶 粘肽 磷霉素 环丝氨酸 万古霉素 杆菌肽 内酰胺类 2020 4 19 10 2 增加胞质膜的通透性多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素3 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸 PABA 磺胺 甲氧苄啶 2020 4 19 11 抑制DNA RNA的合成如 喹诺酮类 DNA回旋酶RFP 依赖DNA的RNA多聚酶4 抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类 2020 4 19 12 三 细菌对抗菌药物的耐药性 一 耐药性 drugresistance 的概念是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 耐药性的分类 固有耐药性 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性 大多由质粒介导 但亦可由染色体介导的耐药性 如金葡菌对青霉素的耐药 注意 与耐受性相区别 2020 4 19 13 二 细菌耐药性产生机制1 产生灭活酶 水解酶 如 内酰胺酶青霉素型 水解青霉素类头孢菌素型 水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶 钝化酶 如乙酰化酶 磷酸化酶 核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 2020 4 19 14 2 改变靶位结构 1 改变靶蛋白结构如 RFP耐药菌RNA多聚酶的 亚基结构改变造成的耐药 2 增加靶蛋白数量如 金葡菌对甲氧西林的耐药 3 生成耐药靶蛋白如 金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A 与 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 2020 4 19 15 3 降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如 细菌对 内酰胺类 四环素的耐药4 改变代谢途径如 耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5 主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等 泵出菌体外 外排蛋白系统 细菌细胞膜上 2020 4 19 16 四 抗菌药的合理应用 用药原则 1 明确诊断 临床诊断 病原诊断2 合理选药 根据抗菌谱 抗菌活性 药动学和不良反应3 调整剂量和疗程 根据肝肾功能 生理状态4 防止滥用 1 杜绝不必要用药 如病毒感染 2 避免局部用药 3 控制预防用药 4 合理联合用药 2020 4 19 17 预防用药的指征 1 预防风湿热复发 如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2 传染性疾病流行期 如SD预防流脑3 预防新生儿眼炎 如红霉素 四环素预防新生儿淋球菌 沙眼衣原体眼炎4 预防外科术后感染 如新霉素用于肠道术前给药5 其他 如青霉素预防战伤气性坏疽 2020 4 19 18 联合用药 目的 1 增强疗效2 减少不良反应3 延缓或减少耐药性产生4 扩大抗菌谱 2020 4 19 19 1 病因未明的严重感染如急性重症感染2 单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3 单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4 长期用药易产生耐药性如抗结核药5 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6 药物不易渗入的部位感染如青霉素 SD预防流脑 联合用药 指征 2020 4 19 20 1 协同作用 增强 1 2 32 相加作用 1 2 33 无关作用 1 2 24 拮抗作用 1 2 2 联合用药 结果 2020 4 19 21 药物分类 繁殖期杀菌药 青霉素类 头孢菌素类 万古霉素类 静止期杀菌药 氨基糖苷类 喹诺酮类 多粘菌素类 快效抑菌药 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 慢效抑菌药 磺胺类 协同 相加或协同 拮抗 无关或相加 无关或相加 相加 如何正确地联合用药 2020 4 19 22 五 药物分类 根据药物的化学结构与临床用途 抗菌药物通常分为 一 内酰胺类抗生素 二 氨基苷类抗生素 三 大环内酯类 林可霉素类及多肽类抗生素 四 四环素类及氯霉素类抗生素 五 人工合成抗菌药 六 抗结核病及抗麻风病药 七 抗真菌药与抗病毒药 2020 4 19 23 小结 1 基本概念抗菌谱抗菌活性化疗指数耐药性2 抗菌机制 四种 3 细菌耐药性产生的机制 五种 4 预防用药的指征 五个 5 联合用药的指征 六个 6 正确联合用药 四类药物 2020 4 19 24 第三十五章人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs 2020 4 19 25 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物 2020 4 19 26 喹诺酮类药物 第一代萘啶酸 1962 已弃用 第二代吡哌酸 1974 第三代 含 F 1990年前上市诺氟沙星 1979 培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星 2020 4 19 27 第四代曲伐沙星 肝毒 停生产 莫西沙星克林沙星 1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星 可致肾衰 肝脑毒性 格帕沙星 心血管毒性 欧美已撤出市场 2020 4 19 28 共同特点 1 抗菌作用 1 抗菌谱广 G G 细菌 厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌 环丙 司帕等 2 作用机制独特 抑DNA回旋酶 与其他抗菌药无明显交叉耐药性 3 PAE较长2 给药途径广 口服 注射均可 3 生物利用度较高 通透性较好4 不良反应较小 2020 4 19 29 抗菌作用 第三代 1 抑菌谱广G 菌 大肠 痢疾 伤寒 变形 产气杆 淋球 强 绿脓 环丙 氧氟 G 菌 金葡 链球 敏感分枝 环丙 氧氟 左氧氟 司帕 支原体 衣原体 立克次体敏感 2020 4 19 30 2 机制 1 抑制细菌DNA回旋酶 干扰DNA复制 主 2 诱导细菌DNA紧急修复系统 SOS 错误复制 3 改变细胞壁成分自溶酶 次 2020 4 19 31 细菌直径1 2 MDNA分子长度 1000 M后者需要高度扭转 形成超螺旋结构 装配在菌体内 回旋酶 2020 4 19 32 DNA回旋酶 A DNA链断裂与重接B 能量转换 ATP水解 喹诺酮类靶点 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 2020 4 19 33 3 耐药性 存在交叉耐药 有增长趋势机理 回旋酶基因突变 药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 通道蛋白的改变或缺失 菌体内药浓 主动排出机制 2020 4 19 34 药动学 吸收 吸收迅速 完全 除诺氟沙星外 其余吸收率 80 分布 组织穿透性好 分布广 可进入骨 关节 前列腺 脑 氧氟 环丙 培氟 达治疗浓度代谢与排泄 差异较大 见表 2020 4 19 35 临床应用 敏感菌感染1 泌尿生殖道感染单纯性 复杂性尿路感染 细菌性前列腺炎 淋菌性尿道炎 宫颈炎等 显效2 肠道感染细菌性肠炎 菌痢 伤寒 副伤寒3 呼吸道感染 肺炎球菌 支原体 肺部及支气管感染4 TB 氧氟 环丙 左氧 司氟 帕 二线药 5 绿脓 氧氟 左氧氟 环丙6 其他骨髓炎 关节感染五官科感染 伤口感染化脓性脑膜炎 氧氟 环丙 培氟 2020 4 19 36 不良反应 1 胃肠道反应较常见 厌食 恶心 呕吐 腹内不适 发生率3 5 2 中枢神经系统兴奋症状 焦虑 失眠 耳鸣 偶致幻觉和癫痫发作 0 5 可逆 可能是药物阻断了GABA的A受体所致3 过敏反应药疹 红斑 光敏性皮炎 尤为皮肤蓄积者 如洛美沙星 司帕沙星 4 其他可能引起骨关节病 动物实验 可致关节痛 儿童大剂量应用显示缺乏例证 孕妇 乳母避免用 2020 4 19 37 药物相互作用 1 H2受体阻断药及Mg2 Al3 Ca2 Fe2 降低其生物利用度 避免同服2 与非甾体抗炎药合用 CNS兴奋 惊厥的发生率 3 抑制茶碱类 华法林 咖啡因的代谢 避免合用 2020 4 19 38 常用药物特点 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 第一个含 F 喹诺酮类F为35 45 血浓度较低主用于肠道 尿路感染 亦可用于呼吸道皮肤软组织 眼科感染 疗效一般 2020 4 19 39 环丙沙星 Ciprofloxacin F为60 80 仅比诺氟高 比其他喹诺酮低 抗菌作用 对G 杆菌最强 如大肠 痢疾 流感 绿脓等 对产酶淋球 耐药金葡有效 伤寒及TB杆菌有效应用 胃肠道 泌尿道 呼吸道 骨关节及皮肤软组织感染 第二线治疗伤寒及抗TB药 2020 4 19 40 氧氟沙星 Ofloxacin 氟嗪酸 F比诺氟沙星高1倍 分布广 肺 痰液 骨 耳鼻喉 前列腺均可达有效浓度尿液浓度高 与左氧氟沙星并列首位 抗菌作用 比诺氟沙星强 一般菌 应用 泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软组织 耳鼻喉 眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药 2020 4 19 41 左氧氟沙星 Levofloxacin 可乐必妥 1 为氧氟沙星的左旋异构体2 抗菌谱同氧氟 作用强 为氧氟沙星 消旋体 的2倍3 不良反应少 2020 4 19 42 洛美沙星 Lomefloxacin 特点 1 生物利用度高 90 100 2 抗菌活性同氧氟沙星3 t1 2长 存在PAE 1次 d4 光敏反应发生率较高 2020 4 19 43 氟罗沙星 Fleroxacin 多氟沙星 特点 1 抗菌谱广 除一般敏感菌外 对厌氧菌 支 衣原体强2 体内抗菌活性强 氧氟 环丙 3 生物利用度高 近100 4 t1 2长 1次 d应用 似氧氟 去TB 加厌氧菌 支 衣原体感染 2020 4 19 44 司帕沙星 Sparfloxacin 司氟沙星 特点 1 抗菌活性及抗菌谱 1 对G 菌作用强 葡萄球 链球 环丙 对MRSA高浓度抑制 2 对支原体 衣原体强 分支杆菌有效2 t1 2长 17 6h 1次 d3 应用 1 敏感菌 含厌氧菌 及耐药菌 2 支原体 衣原体感染 3 第二线抗TB药4 不良反应光敏性皮炎 2020 4 19 45 第四代喹诺酮类 莫西沙星 moxifloxacin 克林沙星 clinafloxacin 特点 1 对G 菌 厌氧菌具有高活性 优于环丙2 对金葡 肺炎球菌亦优于环丙 司氟3 对MRSA有效 2020 4 19 46 磺胺类药物 SulfonamidesProntosil 1935 2020 4 19 47 优点 1 抗菌谱较广2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3 使用方便 口服制剂 稳定性强 缺点 1 不良反应较多 肾损害 过敏2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 2020 4 19 48 分类 1 用于全身感染的磺胺 易吸收 短效 t1 2 10h 磺胺异噁唑 SIZ 4次 d磺胺二甲嘧啶 SM2 4次 d中效 10 24h 磺胺嘧啶 SD 2次 d磺胺甲噁唑 SMZ 2次 d长效 t1 2 24h 磺胺多辛 SDM 1次 3 7d2 用于肠道感染的磺胺 难吸收 柳氮磺吡啶 SASP 3 外用磺胺磺胺米隆 SML 磺胺醋酰 SA 磺胺嘧啶银 SD Ag 2020 4 19 49 2020 4 19 50 抗菌谱 较广 多数G G 菌 敏感 溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌 链霉素首选 次敏 G 杆菌 大肠 痢疾 变形 肺炎 布鲁 流感 伤寒 SMZ 绿脓 SML SD Ag 沙眼衣原体疟原虫 SDM 无效 G 杆菌 立克次体 螺旋体 支原体 2020 4 19 51 选择性 SD 脑膜炎球菌SMZ 伤寒SDM 疟原虫 麻风 结核 SML SD Ag 绿脓 2020 4 19 52 作用原理抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸 蛋白质合成 2020 4 19 53 解释 根据作用原理 1 酶提高识别力 与磺胺亲和力 2 细菌改变代谢途径 自身制造PABA 增加酶量 利用外源叶酸等 1 抗菌谱广 2 毒性低 3 首剂加倍 4 耐药性 交叉 多数细菌有PABA途径 人体靠外源叶酸 不能自己合成 亲和力低5000 25000倍 同一机制 2020 4 19 54 临床应用 1 流脑首选SD PNCG次选氯霉素 第二 三代头孢菌素2 呼吸道感染选用中 短效如SD SMZ TMP3 尿路感染SIZ SMZ TMP 2020 4 19 55 4 肠道感染溃疡性结肠炎 SASP肠炎 菌痢 SMZ TMP伤寒 SMZ TMP5 外用 1 创面感染 化脓 绿脓 烧伤SML SD Ag 后者强 刺激性小 兼有收敛作用 2 眼部感染SA